拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療活動(dòng)性乙肝肝硬化長(zhǎng)期療效觀察

李文剛，聶為民，何艷梅，夏 晶，孫立茹，趙 敏*

(1中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院，北京100039;2新疆軍區(qū)第23醫(yī)院)

乙型肝炎病毒活動(dòng)是乙肝肝硬化的始動(dòng)因素，因此抗病毒治療非常重要。近年，核苷類(lèi)抗病毒藥物的發(fā)展為我們提供了更大的選擇余地，選擇何種方案進(jìn)行抗病毒治療能使患者獲得更大的效益與風(fēng)險(xiǎn)比是臨床醫(yī)生經(jīng)常思考的問(wèn)題。本文將新疆軍區(qū)第23醫(yī)院2005年1月～2007年1月應(yīng)用拉米夫定序貫、聯(lián)合阿德福韋酯長(zhǎng)程治療78例活動(dòng)性乙肝肝硬化患者的療效情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 門(mén)診和住院的乙肝肝硬化患者共78例，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查診斷為活動(dòng)性肝硬化。診斷符合2000年西安會(huì)議《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男52例、女26例，年齡29～71(53±12)歲。Child-Pugh分級(jí):A級(jí)33例、B級(jí)30例、C級(jí)15例。HBeAg陽(yáng)性55例、陰性23例。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有入選病例治療前半年ALT大于正常值上限2倍，和(或)不同程度的黃疸、低蛋白血癥、脾功能亢進(jìn)或腹水;連續(xù)2次HB-sAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性或陰性;HBV DNA＞104IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):肝功能持續(xù)正常的失代償期肝硬化患者;伴有重度黃疸、Ⅱ度以上肝性腦病、肝腎綜合癥，經(jīng)內(nèi)科綜合保肝對(duì)癥治療，仍不能改善者;血小板 ＜30×109/L，白細(xì)胞總數(shù) ＜2.0×109/L者。

1.3 治療方法 78例入選患者前3個(gè)月每天給予拉米夫定(賀普丁，葛蘭素史克公司)100 mg，口服，同時(shí)給予阿德福韋酯(賀維力，葛蘭素史克公司)10 mg，口服，均1次/d。3個(gè)月后停用拉米夫定，單獨(dú)給予阿德福韋酯10 mg，口服，1次/d，總療程24個(gè)月。同時(shí)對(duì)癥、支持、保肝治療。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后臨床癥狀、體征的變化情況;治療前，治療后 3、6、12、18、24 個(gè)月時(shí) HBV DNA情況;肝功情況以及HBeAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，治療后結(jié)果以治療前作為對(duì)照，計(jì)量資料以±s表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較采用方差分析。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)束時(shí)情況 78例接受治療的肝硬化患者中，1例因經(jīng)濟(jì)原因自行停藥，14例死亡(9例HBeAg陽(yáng)性，5例陰性)，其中6例治療期間因肝功能進(jìn)行性衰竭死亡，2例合并上消化道出血搶救無(wú)效死亡，4例因嚴(yán)重感染難以控制死于感染性休克，2例死于其他系統(tǒng)疾病。最終64例納入研究。

2.2 治療后臨床表現(xiàn)情況 64例患者從腹脹、乏力、肝區(qū)疼痛、腹水、學(xué)習(xí)工作、Child-Pugh評(píng)分治療前分別為47、55、21、33、26 例及(10.2 ±0.4)分，治療后分別為 16、23、8、12、48 例及(7.6 ±0.5)分，治療后各方面與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。有56例治療后病情穩(wěn)定或緩解，生活質(zhì)量明顯提高，Child-Pugh評(píng)分下降，各種癥狀均有不同程度改善。

2.3 肝功能改善情況 見(jiàn)表1。

表1 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療前后肝功能變化情況

2.4 病毒學(xué)及免疫學(xué)應(yīng)答情況 見(jiàn)表2。41例HBV DNA轉(zhuǎn)陰或下降至少3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)。

表2 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化情況

3 討論

乙肝肝硬化是乙型病毒性肝炎長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，肝細(xì)胞反復(fù)壞死修復(fù)，最終導(dǎo)致肝臟纖維化、假小葉形成的結(jié)果。抗病毒治療可使失代償期肝硬化患者的肝功能改善，生存期延長(zhǎng)［1］。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南亦推薦對(duì)于肝硬化的患者，只要HBV DNA陽(yáng)性，無(wú)論肝功能如何，均應(yīng)抗病毒治療，且需長(zhǎng)療程甚至終身［2］。

拉米夫定是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療失代償期肝硬化的核苷類(lèi)抗病毒藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用可抑制肝硬化患者體內(nèi)HBV復(fù)制，使其肝臟炎癥改善，阻止病程進(jìn)展。但拉米夫定長(zhǎng)期應(yīng)用可使病毒變異而產(chǎn)生耐藥使其長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制。阿德福韋酯耐藥發(fā)生率低，對(duì)拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。臨床試驗(yàn)表明，阿德福韋酯抗病毒作用起效慢，但持久應(yīng)答率高。一項(xiàng)為期2 a的關(guān)于拉米夫定序貫和聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的研究表明，最初6個(gè)月給予聯(lián)合治療，后期單用阿德福韋酯可產(chǎn)生持久的病毒學(xué)與生化學(xué)應(yīng)答，且耐藥變異產(chǎn)生率低［3］。

納入本研究的64例有效病例接受總療程2 a的抗病毒治療，前3個(gè)月給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯，后21個(gè)月單用阿德福韋酯，從臨床癥狀的改善、肝功能恢復(fù)情況、病毒學(xué)應(yīng)答以及HBeAg轉(zhuǎn)陰情況綜合評(píng)估，取得了比較滿意的療效，大部分患者得以重新工作，生活質(zhì)量明顯改善，這與Peters等［4］關(guān)于慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的研究一致。這一方案既可使患者取得比較滿意的治療結(jié)果，減少耐藥性的發(fā)生，同時(shí)由于聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間僅為最初3個(gè)月，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使效益與風(fēng)險(xiǎn)比增加。另外，由于阿德福韋酯起效慢，在治療之初聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定可使病毒載量在短期內(nèi)降低。本研究我們也發(fā)現(xiàn)，在最初3個(gè)月的聯(lián)合應(yīng)用結(jié)束時(shí)，平均病毒載量下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上，部分患者已轉(zhuǎn)陰，這表明最初的聯(lián)合治療是很關(guān)鍵的。此外，聯(lián)合抗病毒治療也可使肝硬化患者的肝功能得到明顯改善，至治療結(jié)束時(shí)，大部分患者的肝功能恢復(fù)正常，可見(jiàn)抗病毒治療是肝硬化患者病情改善、生活質(zhì)量提高的重要措施。

本研究?jī)H是小樣本非對(duì)照性研究，表明對(duì)于乙肝肝硬化患者，拉米夫定序貫、聯(lián)合阿德福韋酯治療可取得比較好的臨床效果和效益風(fēng)險(xiǎn)比。真正有指導(dǎo)性的、通用的最佳治療方案尚需進(jìn)行長(zhǎng)期多中心大樣本、隨機(jī)、對(duì)照性研究。

［1］Hann HW，F(xiàn)ontana RJ，Wright T，et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl，2003，9(1):49-56.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，31(2):81-85.

［3］楊璞葉，劉山紅，馮彪.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥患者療效觀察［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29(2):155-157.

［4］Peters MG，Hann Hw H，Martin P，et al.Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B ［J］.Gastroenterology，2004，126(1):91-101.