格列美脲治療2型糖尿病的系統評價

韓 峰，厲 平，徐晚楓，許 多，李 玲，肇麗梅

格列美脲(Glimepiride，GM)是第三代磺酰脲類降血糖藥。其主要作用機制是與β細胞胰島素受體結合，選擇性地與敏感ATP-K+通道作用，刺激胰島素分泌，增加組織對胰島素的敏感性而發揮降血糖作用［1-4］。本文采用循證醫學的基本原理和方法，對格列美脲治療2型糖尿病進行綜合比較評估，旨在為臨床應用該藥治療2型糖尿病提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究材料 用“2型糖尿病”、“格列美脲”檢索中文期刊全文數據庫(CNKI，1994-2010年)，顯示方法為篇名顯示。同時，采用文獻追溯使資料盡可能詳盡。最后，根據摘要查出與本研究相關的文獻并獲取全文。

1.2 文獻納入及刪除標準

1.2.1 文獻納入標準 (1)研究類型:口服格列美脲的隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗(quasi-RCT)，不論其是否采用盲法，語種不限。(2)病例類型:所有納入的病例符合以下條件:確切的糖尿病病史，病程常在6～10年以上;常伴有高血壓，眼底可發現微血管瘤;不受糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制;排除原發性腎臟疾病、嚴重的心血管及肝臟原發性疾病等。(3)干預措施:除控制血糖、脂代謝紊亂和血壓等藥物治療外，論文中明確報道治療者采用口服格列美脲(劑量不限)，對照組采用常用降血糖藥。

1.2.2 文獻刪除標準 (1)原始文獻未設對照組;(2)重復發表的文獻;(3)綜述性文獻;(4)原始數據不充足、實驗設計不嚴謹的文獻。

1.3 方法學質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊對RCT的4條質量評價標準:隨機方法是否正確，分配隱藏是否充分，是否采用盲法，有無退出、失效及是否采用意向治療分析。所有4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小，質量評為A級;若其中1條或多條不充分或未實施，則該研究存在偏倚的中等程度可能性，質量為B級;如果其中任意1條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在偏倚的高度可能性，質量為C級。

1.4 統計分析 應用Meta分析中連續變量及分類變量的統計學方法，包括異質性檢驗、發表偏倚、95%可信區間(CI)等。療效采用治療前后量表分的改變做比較。采用Revman 5.0軟件做Meta分析。計數資料用比數比(Odds ratio，OR)和95%可信區間(95%CI)表示;連續數據用標準化均數差(SMD)、加權均數差(WMD)及95%可信區間表示。如果各研究間有統計學同質性，采用固定效應模式分析;如果各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模式分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 在CNKI-中國期刊網全文數據庫中，共檢索到172篇文獻，全部為中文。按照納入與刪除標準，有17篇文獻符合要求。刪除無明顯標準及重復文獻3篇，最終納入14篇［5-18］。納入的患者全部為通過納入標準確診的糖尿病患者，共1604例。其中治療組816例，對照組788例。治療組為單純格列美脲或含格列美脲的聯合療法，對照組為口服常用降血糖藥或聯合療法。具體情況及Cochrane質量評價見表1。

表1 格列美脲治療DN納入基本情況

2.2 Meta分析結果

2.2.1 高密度脂蛋白(HDL-C) 有7個試驗比較了格列美脲組與對照組在HDL-C方面的療效。其中Meta分析顯示，異質性檢驗差異有統計學意義(P=0.0006)，故采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，與對照組相比，格列美脲可提高2型糖尿病患者的HDL-C水平(WMD=0.10;95%CI=0.04，0.17;P ＜0.01)。見圖1。

圖1 HDL-C森林圖

2.2.2 LDL-C有5個試驗比較了格列美脲組與對照組在LDL-C方面的療效。其中Meta分析顯示，異質性檢驗差異無統計學意義(P=0.61)，故采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，格列美脲可降低2型糖尿病患者的LDL-C水平(與對照組比較，WMD=－0.11;95%CI=－0.27，0.05;P ＞0.05)，見圖 2。

圖2 LDL-C森林圖

2.2.3 TG有6個試驗比較了格列美脲組與對照組在TG方面的療效。其中Meta分析顯示，異質性檢驗差異無統計學意義(P=0.67)，故采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，與對照組相比，格列美脲可降低2型糖尿病患者的TG(WMD= －0.36;95%CI= －0.59，-0.13;P ＜0.01)。見圖3。

圖3 TG森林圖

2.2.4 TC有7個試驗比較了格列美脲組與對照組在TC方面的療效。其中Meta分析顯示，異質性檢驗差異無統計學意義(P=0.76)，故采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，與對照組相比，格列美脲可降低DN的TC(WMD=－0.39;95%CI= －0.59，－0.19;P＜0.01)。見圖4。

圖4 TC森林圖

2.2.5 C肽5個試驗比較格列美脲組與對照組在C肽方面的療效。Meta分析顯示，異質性檢驗差異有統計學意義(P=0.01)，故采用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示，格列美脲可升高2型糖尿病患者的C肽水平(與對照組比較，WMD=0.07;95%CI= －0.03，0.16;P ＞0.05)。見圖5。

圖5 C肽森林圖

2.2.6 FBG有11個試驗比較了格列美脲組與 對照組在FBG方面的療效。其中Meta分析顯示，異質性檢驗差異無統計學意義(P=0.16)，故采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示，與對照組相比，格列美脲可升高2型糖尿病患者的FBG水平(WMD= －0.26;95%CI= －0.37，－0.14;P＜0.01)。見圖6。

2.2.7 安全性分析 納入的14篇文獻中未見治療組有低血糖、胃腸道及肝毒性等不良反應的報道，無從計算格列美脲治療糖尿病的不良反應發生率。

圖6 FBG森林圖

2.3 敏感性分析和發表偏倚的評價

2.3.1 敏感性分析 分別在研究中逐一剔除單個獨立研究時，剔除前后的分析結果差異無統計學意義，表明上述Meta分析結果較為可靠。

2.3.2 發表偏倚 (1)漏斗圖:見圖7。

圖7 FBG漏斗圖

從圖7可以看出，指標FBG漏斗圖形呈現不對稱分布，這可能與檢索方法、研究設計存在差異、許多陰性結果的文獻研究不易發表以及納入文獻研究的方法質量較低有關。(2)失效安全數:失效安全數(Fail-safe number，Nfs)的意義在于，Meta分析有顯著意義的結論需要多少個陰性結果才會使之逆轉。即失效安全數越大，結論的可靠性越好，偏倚影響越小。本文以P=0.05水平計算失效安全數。Nfs 0.05=(∑Z/1.645)2-K。變量Z為每個獨立研究得到的Z值，K為研究個數。對指標FBG納入的11個試驗算得，Nfs 0.05=(81.42/1.645)2-11=2536.8，遠大于K值，說明要2537個以上的陰性結果才會使Meta分析有顯著意義的結論逆轉。

3 討論

3.1 方法學質量 有2個試驗提到了雙盲，3篇文獻提到了隨訪，絕大多數試驗描述了隨機分組方法，但所有試驗均未提及分配隱藏。本資料納入14篇文獻，樣本量偏小，未估算樣本量。說明納入研究的方法學質量有待提高。研究工作的質量和文獻發表偏倚均會使Meta分析的可靠性受到影響。因此，仍存在一些不確定的問題需要設計良好、方法學質量更高的隨機對照試驗來解決。

3.2 療效分析 對照藥的選擇合理與否，直接影響研究結論的科學性。不恰當的對照藥降低了臨床試驗的真實性和可靠性，難以對結果進行評價［19］。現有的口服抗糖尿病藥包括磺酰脲類、雙胍類和葡萄糖苷水解酶抑制劑等，可引起低血糖、胃腸道反應等不良反應［20-21］。格列美脲對不同的血糖濃度反應較快，使血糖易于穩定控制，而且發生低血糖比例較少。本資料共納入14篇文獻，系統評價結果顯示，格列美脲治療2型糖尿病有效，能降低2型糖尿病患者的 TG、TC、FBG、LDL-C，同時，升高HDL-C、C肽。綜上所述，格列美脲對2型糖尿病患者有保護作用，療效值得肯定。但由于樣本量有限，仍需深入的臨床研究。

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