注射用氯諾昔康在不同pH值氯化鈉注射液中的穩定性考察

方寶霞，丁 潔，陳富超，胡 敏，李 鵬*

氯諾昔康為新型非甾體抗炎藥，對環氧化酶有非選擇性的抑制作用，通過抑制前列腺素合成及激活內源性神經內啡肽系統而發揮雙重鎮痛作用［1-6］。臨床上常用氯諾昔康稀釋于0.9%氯化鈉注射液(NS)中靜脈滴注，用于外科手術后鎮痛。氯諾昔康是弱酸性化合物，其溶解度表現出較強的pH值依賴性?！吨袊幍洹芬幎∟S的pH值范圍為4.5～7.0。氯諾昔康在不同pH值NS中的穩定性情況未見文獻報道。為配合臨床合理用藥，本實驗在室溫下(25℃)對注射用氯諾昔康在不同pH值0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩定性進行了考察，現報道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 DIONEX U-3000高效液相色譜儀(德國戴安)，包括四元低壓梯度泵、二極管陣列檢測器、Chromelenon色譜工作站;pHs-3C型酸度計(上海華僑儀表廠);AEU-210電子天平(日本島津)。

1.2 藥品與試劑 注射用氯諾昔康(北京利祥制藥有限公司，批號:10072552;規格:8 mg/支);氯諾昔康對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100663-200501);NS(武漢濱湖雙鶴藥業有限公司，批號:101022105;規格:250mL/瓶);磷酸二氫鉀(廣東汕頭西隴化工有限公司，分析純);其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 色譜條件 色譜柱:SinoChrom ODS-BP(150 nm ×4.6 nm，5μm);流動相為甲醇∶0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液(55∶45);流速:0.8mL/min;柱溫:30℃;檢測波長:382 nm;進樣量:20μL。

2.2 系統適應性試驗 分別配制氯諾昔康對照品、樣品及空白對照溶液，分別將供試品、對照品及空白溶液，按上述色譜條件進樣20μL，記錄色譜圖，見圖1。在此條件下，氯諾昔康保留時間為10.60min。

2.3 標準曲線的繪制 精密稱取氯諾昔康對照品適量，用流動相配制成濃度為160μg/mL的對照品儲備液。分別精密吸取儲備液0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0mL于10mL的量瓶中，用流動相定容，混勻，各取20μL進樣測定。以峰面積(Y)為縱坐標、濃度(C)為橫坐標繪制標準曲線。氯諾昔康回歸方程:Y=0.6251 C-0.2271(r=0.9996，n=6)。結果表明，氯諾昔康在1.6～48.0μg/mL濃度范圍內線性關系良好。

2.4 精密度試驗 精密吸取“2.3”項下16.0μg/mL氯諾昔康對照品溶液 20μL，重復進樣6次，測定峰面積，結果RSD為0.21%。

2.5 穩定性試驗 配制濃度為16.0μg/mL的氯諾昔康樣品溶液，置于常溫下不避光保存，分別于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h，在上述色譜條件進樣20μL，測定峰面積。結果氯諾昔康峰面積RSD為 1.13%。說明氯諾昔康樣品溶液在4 h內穩定。

圖1 色譜圖

2.6 加樣回收率實驗 精密量取已知含量的配伍液3份，分別加入氯諾昔康對照品適量，用流動相稀釋成高、中、低3個濃度的溶液，按上述色譜條件進樣20μL，測定峰面積。代入回歸方程計算濃度及回收率，結果平均回收率為101.02%，RSD為1.62%。

3 配伍穩定性試驗

3.1 配伍液的制備 根據臨床用藥濃度，分別取注射用氯諾昔康16 mg，用注射用水溶解后，置于不同 pH 值(4.5、5.0、5.5、6.0、7.0)NS 250mL中，在室溫條件下不避光保存。

3.2 外觀、pH 值變化 分別在0、2.0、4.0、6.0、8.0 h觀察外觀變化并測定pH值。所有樣品溶液均淡黃色澄清，無氣泡沉淀產生;pH值結果見表1。

3.3 相對百分含量變化 分別于不同時間點精密吸取配伍液1.0mL至5.0mL的量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。按“2.1”項下色譜條件進樣20μL，測定峰面積;將不同時間測得的峰面積代入線性回歸方程，計算氯諾昔康含量;以0 h含量為100%，計算各時間點的相對百分含量。見表1。

表1 氯諾昔康與不同pH值NS配伍液時pH值、含量變化情況

4 討論

HPLC法測定氯諾昔康含量的方法已有文獻報道［7-9］，流動相主要為0.05mol/L乙酸鈉溶液(pH 6.0)-甲醇、甲醇-乙腈-磷酸氫二鈉緩沖溶液、磷酸二氫銨水溶液(pH 5.65)-甲醇。本研究以甲醇∶0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液(55∶45)為流動相，流動相組成及操作簡單，氯諾昔康色譜峰與雜質色譜峰能獲得很好分離，符合測定要求。

注射用氯諾昔康與不同pH值(4.5～7.0)NS配伍后，混合液含量、pH值與外觀在8 h內未見明顯變化。結果表明，氯諾昔康在pH值4.5～7.0的NS中8 h穩定。

氯諾昔康是弱酸性化合物，pH值對其溶解度影響較大。文獻報道，當氯諾昔康溶液的pH值＜8.0時，其溶解度降低，溶液容易析出沉淀［9-10］。本試驗表明，注射用氯諾昔康16 mg與不同pH值(4.5～7.0)NS配伍后，配伍液pH值均＞8.0，未見沉淀出現。另外，在試驗過程中發現，配制溶解注射用氯諾昔康中，直接選用NS時，氯諾昔康很難完全溶解;而選用滅菌注射用水則溶解完全。

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