葛根素注射液治療肺心病急性加重期隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價

李延鴻，朱懷軍

肺心病是一種常見病，其急性發(fā)作大多由呼吸道感染誘發(fā)，患者在急性加重期的病死率約為10%～15%。臨床對肺心病的常規(guī)治療通常包括抗感染、氧療、排痰、利尿等，然而，這些治療往往產(chǎn)生新的問題，如:頻繁使用抗生素;耐藥菌的產(chǎn)生;繼發(fā)性真菌感染;使用利尿劑導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂等［1-3］。因此，臨床迫切需要尋找更好的治療方案以提高療效。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用葛根素注射液治療肺心病急性加重期是臨床的一種有益的實(shí)踐［4-11］。本文對該治療方案做進(jìn)一步的研究，以便為臨床使用提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①收集的數(shù)據(jù)均來自公開發(fā)表的葛根素注射液治療肺心病急性加重期的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCT)。②藥物療效及不良反應(yīng)均以量表的量化性質(zhì)反映，且為計數(shù)資料。③干預(yù)措施:葛根素+方案A vs.方案A。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療組為葛根素+其他藥物+西醫(yī)基礎(chǔ)治療、對照組為西醫(yī)基礎(chǔ)治療的文獻(xiàn);②葛根素用法為非注射使用的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索萬方數(shù)據(jù)庫(1998-2011.7)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994-2011.7)。目標(biāo)檢索詞:葛根素、肺心病、急性加重期等。通過計算機(jī)檢索→人工粗篩→閱讀全文的方式獲取文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量使用Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行評分［12］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA SE 10.0軟件對所收集的臨床研究資料進(jìn)行分析。計數(shù)資料用相對危險度(Relative Risk，RR)、95% 可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示。以卡方檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時(P≥0.05)，選用固定效應(yīng)模型(Fixed Effects Model);反之，選用隨機(jī)效應(yīng)模型(Randomized Effects Model)。

1.6 結(jié)局指標(biāo)及其判定標(biāo)準(zhǔn) ①1977年全國肺心病專業(yè)會議修訂的綜合療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［4，9］;②自擬［5，7，10-11］;③ 最 新 國 內(nèi) 外 疾 病 診 療 標(biāo) 準(zhǔn)(1992)［6］;④現(xiàn)代內(nèi)科治療學(xué)(1999)［8］。

2 結(jié)果

2.1 納入RCT研究的基本特征 文獻(xiàn)檢索獲得45篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀摘要及全文后，納入8篇［4-11］隨機(jī)對照試驗(yàn)，合計863例患者。納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量:總分為3分的文獻(xiàn)1篇，總分為2分的文獻(xiàn)2篇，其余均為1分。多數(shù)文獻(xiàn)未描述具體的隨機(jī)方法和是否有脫落。見表1。

表1 納入研究的基本情況［4-11］(例)

2.2 發(fā)表偏倚 以加用葛根素治療組以及對照組治療的總有效數(shù)數(shù)據(jù)做漏斗圖［4-11］，漏斗圖顯示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖1。

圖1 葛根素注射液治療肺心病急性加重期的漏斗圖

2.3 葛根素注射液治療肺心病急性加重期的分析［4-11］8個研究比較了加用葛根素治療組與對照組治療肺心病急性加重期的總有效性。Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:d.f.=7，P=0.000，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。提示治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其RR(95%CI)為1.26［1.12，1.42］。6 個研究［5-10］報道，加用葛根素治療組總有效率高于對照組，其RR(95%CI)分別為 1.58［1.21，2.06］、1.25［1.10，1.43］、1.24［1.05，1.45］、1.29［1.06，1.58］、1.30［1.02，1.65］、1.42［1.12，1.82］。見圖2。

圖2 葛根素注射液治療肺心病急性加重期的的森林圖

2.4 安全性分析 林瓊等［8］報道48例患者在使用葛根素注射液過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。賈連旺等［9］報道，37例患者在使用葛根素注射液過程中，1例于用藥第9天出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，吳衛(wèi)珍［10］報道，40例患者在使用葛根素注射液過程中，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。陳曉紅［13］對266例葛根素注射液不良反應(yīng)分析后發(fā)現(xiàn)，葛根素注射液致變態(tài)反應(yīng)、溶血性貧血、藥物熱的發(fā)生占其不良反應(yīng)的前3位(34.96%、22.18%、15.79%)。另有研究發(fā)現(xiàn)［14］，葛根素注射液的劑量、療程與發(fā)熱相關(guān)。也有人認(rèn)為用1周停1周再使用，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生［15］。因此，可以認(rèn)為，葛根素注射液較為安全。

3 討論

本研究納入的8個隨機(jī)對照文獻(xiàn)，僅1篇文獻(xiàn)的Jadad評分為3分，其余均小于3分，顯示納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低。由于研究文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法，因此，容易導(dǎo)致測量偏倚。樣本量較小且未能進(jìn)行安全性Meta分析是本研究的不足之處。

最近研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能調(diào)整抗氧化物酶的平衡，使肺心病患者增強(qiáng)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)降低［16］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，葛根素調(diào)節(jié)MMPs表達(dá)、抑制肺動脈管壁膠原沉積的作用有利于改善慢性肺心病大鼠肺血管重建［17］，明顯改善急性血瘀模型大鼠血液的粘、濃、凝、聚等異常［18］。本品還可抑制趨化因子表達(dá)，緩解肺動脈高壓發(fā)展［19］，并且，可能通過抑制細(xì)胞色素c通路起保護(hù)肺組織的作用［20］。更有研究顯示，葛根素具有抑菌作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌等都有抑制作用［21］，這使得葛根素對西醫(yī)的抗感染治療具有協(xié)同作用成為可能。因此，葛根素對肺心病患者的效用是多方面的。

目前的研究結(jié)果表明，加用葛根素注射液治療肺心病急性加重期可以顯著提高療效，但是，由于漏斗圖顯示存在一定的發(fā)表偏倚，且多數(shù)研究未提及盲法的實(shí)施，所以，尚有待于進(jìn)一步研究。

［1］吳前程.慢性肺心病急性發(fā)作期中醫(yī)研究進(jìn)展［J］.臨床肺科雜志，2010，15(10):1462-1463.

［2］王阿娜，安永峰.淺談中西醫(yī)結(jié)合治療肺心病［J］.光明中醫(yī)，2010，25(8):1469-1470.

［3］吳凡偉.β-七葉皂甙鈉治療慢性肺心病急性加重期的療效［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(13):1715-1716.

［4］秦元玲，韓敏，初瀚玉，等.葛根素對慢性肺源性心臟病急性加重期血液流變學(xué)的影響及其療效分析［J］.山東中醫(yī)雜志，2004，23(7):399-400.

［5］王樹蓮，吳元，朱克文，等.葛根素治療肺心病急性加重期的療效觀察［J］.中華心血管病雜志，1999，27(2):149.

［6］王風(fēng)杰.葛根素治療肺心病急性加重期的療效及對血液流變學(xué)和凝血功能的影響［J］.疑難病雜志，2008，7(10):604-605.

［7］黃子慶，黃潔.葛根素治療肺心病急性加重期療效觀察［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，14(4):213-214.

［8］林瓊，李志鷹，林挺巖.葛根素治療肺心病急性加重期療效觀察［J］.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，17(2):16-17.

［9］賈連旺，張金良.葛根素注射液對老年肺心病急性加重期血液流變學(xué)影響的觀察［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2000，7(12):51-52.

［10］吳衛(wèi)珍.葛根素注射液治療慢支肺心病急性加重期的臨床觀察［J］.中藥新藥與臨床藥理，2004，15(6):433-434.

［11］黃堅，楊沈雷，王曉杰.麥普寧治療慢性肺心病急性加重期的療效觀察［J］.中國交通醫(yī)學(xué)雜志，2004，18(4):408-409.

［12］李延鴻，朱懷軍.硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價［J］.實(shí)用藥物與臨床，2010，13(5):323-326.

［13］陳曉紅.266例葛根素注射液不良反應(yīng)分析［J］.中國藥事，2010，24(2):203-205.

［14］高天，王文莉.葛根素注射液不良反應(yīng)分析［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9(10):74.

［15］竇吳，陳麗華，王心愉，等.葛根素注射液致發(fā)熱［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2003，5:346.

［16］趙娜，蔣軍廣，翟展藝，等.葛根素對老年肺心病患者脂質(zhì)過氧化損傷的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2010，30(10):1342-1343.

［17］李繼武，季亢挺，張素勤，等.葛根素改善慢性肺心病大鼠肺血管重建機(jī)制探討［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2009，26(1):14-18.

［18］徐慧青，范超明，袁紅.葛根素對急性血瘀大鼠血液流變指標(biāo)的影響［J］.中國高等醫(yī)學(xué)教育，2010，5:143-144.

［19］狄楓，王良興，沈巨信，等.CX3 CL1/fractalkine在肺動脈高壓過程中的表達(dá)變化及葛根素的干預(yù)作用［J］.中國病理生理雜志，2011，27(3):581-584，588.

［20］郝卯林，王萬鐵，戴雍月，等.細(xì)胞色素c在再灌注肺損傷中的作用及葛根素對其的干預(yù)［J］.溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，40(5):459-461.

［21］張繼紅，羅澤宇，陶能國，等.葛根素提取及其抑菌實(shí)驗(yàn)研究［J］.激光生物學(xué)報，2010，19(4):507-510.