中西醫結合治療類風濕關節炎的臨床療效及對IL-1和TNF-α的影響

范利鋒 張永紅 皇甫沁媛

類風濕關節炎(rheumatiod arthritis，RA)是一種以對稱性、多關節、小關節病變為主的全身性自身免疫性疾病。傳統的治療藥物多屬于免疫抑制劑，不良反應較多，停藥后病情容易反復。锝(99Tc)亞甲基二膦酸鹽(99Tcm-MDP，商品名云克)是由中國核動力研究設計院成都同位素應用研究所研制的一種新的用于治療RA的藥物。研究表明，云克具有較好的抑制免疫和抗炎、抗風濕作用［1，2］。四妙勇安湯原載于《驗方新編》，為解毒活血的代表方劑，最初是用于治療中醫脫疽之證。新近研究表明，四妙勇安湯具有抑制IL-1和TNF-α的作用［3］，從而推測其也有一定的免疫抑制和抗風濕作用［4，5］。本研究采用云克聯合四妙勇安湯治療RA，并與甲氨蝶呤單獨治療進行對比，觀察其臨床療效以及對RA患者外周血清中IL-1和TNF-α水平的影響，以進一步闡明云克和四妙勇安湯治療RA的可能作用機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

80例患者均為2009年1月至2010年7月在太和醫院中西醫結合科住院病人，采用隨機數字對照法分為兩組。治療組40例，年齡28～60歲，平均40歲;其中男性10例，女性30例;病程最長30年，最短2年，平均10年。對照組40例，年齡24～60歲，平均40歲;其中男性12例，女性28例;病程最長25年，最短1年，平均10年。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經統計學處理無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 西醫診斷標準

80例患者均符合美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)1987年修訂的RA分類診斷標準［6］，且疾病處于活動期，疾病活動的指標需同時滿足下面三項:(1)關節腫脹數≥3個;(2)關節壓痛數≥5個;(3)符合下面3項中的任意2項:隨訪當日晨僵時間＞60分鐘;紅細胞沉降率(魏氏法)≥30 mm/h，C反應蛋白≥正常上限的1.5倍;關節病變的X線分期為Ⅱ期以上。

1.3 中醫診斷標準

中醫辨證符合中華人民共和國衛生部頒布的中醫痹證“濕熱型”標準［7］。

1.4 排除標準

(1)有使用免疫抑制劑相關禁忌證者;(2)關節畸形嚴重、殘疾或喪失勞動力者;(3)年齡在18歲以下，或60歲以上者;(4)妊娠和擬妊娠婦女及哺乳期婦女;(5)對本藥過敏者;(6)合并高血壓、糖尿病、心血管、肝腎功能損害及胃腸道、造血系統等嚴重原發或繼發疾病者;(7)合并有其他風濕免疫病者。

1.5 治療方法

治療組:在對照組的基礎上給予云克(成都云克藥業有限責任公司提供，國藥準字H20000218;批號:A劑050310，B劑0503028)和中藥內服治療。具體方法如下:(1)云克治療:在無菌條件下，將云克A劑(5 ml×3支)注入到B劑(5.5 mg×3支)凍干瓶中充分搖勻，使凍干物溶解，室溫靜置5分鐘后靜脈滴注，每日1次。(2)中藥治療:采用四妙勇安湯內服，處方如下:金銀花30 g，玄參20 g，當歸15 g，生甘草9 g。關節腫痛以上肢為主者，加羌活15 g、姜黃15 g;關節腫痛以下肢為主者，加獨活15 g、牛膝15 g;以水煎成200 ml，分2次溫服，每日1劑。

對照組:甲氨喋呤針劑(山西普德藥業有限公司生產，20081023)15 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，每周1次，觀察治療12周。

1.6 觀察指標

每組患者在治療前及治療12周后分別檢測白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平。

1.7 療效評定標準

采用 ACR制定的 ACR50標準［8］。ACR50定義為患者壓痛及腫脹關節數有50%的改善以及下列5項中至少有3項有50%的改善:(1)患者對關節疼痛的疼痛視覺模擬評分;(2)患者對疾病總體狀況的VAS評分;(3)醫師對疾病總體狀況VAS評分;(4)急性期反應物(紅細胞沉降率或C反應蛋白);(5)患者功能評估［9］(health assessment question-naire，HAQ)。各項指標的改善百分率(%)=(治療前值-治療后值)/治療前值×100%

1.8 不良反應監測

不良反應指標包括胃腸道反應、皮疹、白細胞減少、貧血以及肝腎功能異常等。

1.9 統計學處理

所有數據運用SPSS 11.0軟件包，計量資料比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組經12周治療后總體療效比較

治療組40例中有36例病情改善達到ACR50標準，占本組總體的90.0%。對照組40例中有30例病情改善達到ACR50標準，占本組總體的75.0%。兩組療效比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組總體療效優于對照組，見表1。

表1 類風濕性關節炎患者療效比較

2.2 兩組治療前、后IL-1、TNF-α的變化(見表2)

表2 類風濕性關節炎患者治療前、后 IL-1、TNF-α 的變化(±s)

表2 類風濕性關節炎患者治療前、后 IL-1、TNF-α 的變化(±s)

注:與本組治療前比較aP＜0.01;治療后觀察組與對照組比較，bP＜0.05

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2.3 不良反應觀察

(1)治療組在治療期間有1例出現白細胞減少，2例出現一過性轉氨酶升高，1例出現惡心，不良反應發生率為10.0%。(2)對照組在治療期間有2例出現白細胞減少，2例出現一過性轉氨酶升高，1例出現惡心，不良反應發生率為12.5%。兩組比較，不良反應發生率無明顯差異(P＞0.05)。

3 討論

RA的發病機制至今尚未完全闡明。有研究認為RA是由抗原遞呈細胞(APC)和CD4+T細胞相互作用的結果，APC遞呈復雜主要組織相容性抗原復合物——Ⅱ類分子和抗原多肽，與T細胞表面受體(TCR)結合，激起一系列免疫炎癥反應，并分泌多種細胞因子。這些細胞因子激活巨噬細胞等分泌前炎癥細胞因子，如IL-1和TNF-α等，由此刺激RA滑膜成纖維樣細胞(RASFs)分泌多種金屬蛋白酶，從而導致組織破壞［10］。在RASFs增殖和侵蝕過程中形成的細胞因子網絡中IL-1和TNF-α是兩種重要的炎性因子，兩者在RA進展中起決定性作用，對于RA滑膜炎癥的形成與發展以及血管翳形成與骨質侵蝕極為關鍵。近年的研究也進一步證實了IL-1和TNF-α在觸發滑膜細胞激活導致關節受損和誘導炎癥過程中起著重要作用［11］。IL-1拮抗劑可有效減輕RA病情的進展，進一步證實了在RA發病機制的上游階段阻斷IL-1即可阻斷炎癥反應，從而達到治療 RA 的目的［12，13］。

甲氨蝶呤是公認的治療RA首選的緩解病情藥物，根據2009年美國風濕病學會治療RA的推薦意見，一旦診斷明確，應盡早應用甲氨蝶呤，或以此藥為基礎進行聯合治療［14］。云克由微量元素锝和亞甲基二膦酸鹽組成，锝通過得失電子清除氧自由基，防止氧自由基對組織造成破壞，與亞甲基二膦酸鹽螯合后有免疫抑制作用［15］。此外，亞甲基二膦酸鹽能促進成骨細胞的分裂與增殖，對破骨細胞具有抑制作用，從而對被侵蝕的骨關節進行修復。

四妙勇安湯由玄參、金銀花、當歸、甘草組成，具有清熱解毒、活血通絡的功效，為治療脫疽的古方。從現代藥理學研究看，本方具有以下作用機制:(1)通過抑制炎性滲出，減輕局部腫脹，發揮抗炎止痛作用;(2)通過免疫調節，降低體液免疫，增強清除免疫復合物的能力，減少或終止了免疫炎癥的持續發展;(3)抑制血管增生活性、增強纖維蛋白溶解、消除病理產物、阻止RA滑膜炎癥的進展和骨質侵襲。

本研究將云克與四妙勇安湯聯合應用治療RA，共同發揮二者的抗炎、抗風濕及抑制免疫作用，從而最大程度地延緩RA的病情進展。結果表明，治療組在晨僵時間、關節腫痛數、壓痛數及急性期反應物等方面較對照組有明顯改善，總有效率達90%，但藥物不良反應并無明顯增加，值得臨床進一步推廣應用。另外，治療組血清中IL-1和TNF-α表達水平較對照組也有顯著下降，這可能是二者治療類風濕關節炎的作用靶點之一，值得今后進一步深入研究。

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