168例唐氏綜合征患者細胞遺傳學分析

許邦發，韓 慧，謝中瓊，黃海燕，符生苗

(海南省人民醫院醫學檢驗部，海南 海口 570311)

唐氏綜合征(Down's syndrome，DS)又稱21三體綜合征，是人類常見的染色體異常疾病，該病的發生起源于卵子或精子發生的減數分裂過程中染色體的不分離現象，通常是隨機發生的。其主要特征為智力低下、生長發育遲緩，常并發先天性心臟病及白血病等疾病。DS的發生嚴重影響人口素質，給社會及家庭造成一定的精神及經濟負擔。本文分析2006年8月至2010年10月在我院確診的DS患者染色體核型，為產前篩查、遺傳咨詢、優生優育等提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年8月至2010年10月在我院遺傳室進行染色體檢查的兒童294例，兒童就診原因是由于精神運動發育遲緩，先天性心臟病等。年齡30 min～7歲。

1.2 方法

1.2.1 遺傳咨詢 對就診兒童及其雙親均進行遺傳咨詢。

1.2.2 細胞遺傳學檢查 對就診兒童按人類常規外周血淋巴細胞培養制作染色體標本，每例患者均在無菌操作下抽取靜脈血3 ml，0.2%濃度肝素抗凝，取0.5 ml抗凝血接種于外周血淋巴細胞培養基(湖南湘雅基因有限公司生產)內進行培養，72 h后常規收獲制片，烤片，G顯帶。每例標本選取30個中期分裂相并進行核型分析，必要時加倍計數與分析。

2 結 果

2.1 檢出率 本文294例就診兒童中發現168例唐氏綜合征患者，男孩107例，女孩61例。其中單純型21三體156例，占所檢出DS的92.86%；易位型8例，占所檢出DS的4.76%；嵌合型4例，占所檢出DS的2.38%，見表1。

表1 168例DS患者染色體核型

2.2 母親生育年齡 使用遺傳咨詢手段，成功獲得168例唐氏綜合征患者中的145例母親在生育該病患兒時的年齡為18～47歲。其中≤35歲110例，占75.86%；＞35歲35例，占24.14%，見表2。

表2 145例生育DS患者的母親生育年齡分布表

3 討論

唐氏綜合征在染色體病中發病率最高，新生兒的發病率約為1/700[1]，發病的主要原因是由于精、卵細胞在減數分裂過程中21號染色體的不分離所致。Antonarkis應用DNA多態分析21三體患者額外染色體的來源[2]，結果表明95%的不分離現象來源于母親，僅5%來源于父親。多出的21號染色體破壞了正常基因組遺傳物質的平衡狀態，因此導致患者出現智力低下、特殊面容、肌張力低下等癥狀。DS的智力低下和多數特異性面貌與D21S58-D21S42之間大約5 Mb的區域有關，特別是與D21S55-MX1(干擾素誘導蛋白P78)所在的亞區域密切相關(MX1位于21q22.3)，這些區段基因的過度導致SOD-1、Grat、Est等5種蛋白質的表達量增加50%，形成表型異常[3]。

3.1 單純型21三體 本文168例唐氏綜合征患者中，單純型21三體156例，占92.86%，高于徐曉焱等[4]報道的87.09%。患者核型為47，XX(XY)，+21，可見單純型21三體是DS最常見的類型。此類型產生的原因是精子或卵子減數分裂過程中21號染色體的不分離，結果形成染色體數目異常的配子24，X(Y)，+21和配子22，X(Y)，-21，配子24，X(Y)，+21與正常的配子23，X(Y)受精后，產生47，XX(XY)，+21的21三體型患兒；而后者與正常配子結合后形成45，XX(XY)，-21的受精卵，由于21單體型不可能發育存活，所以所出生的嬰兒全部為21三體型。

3.2 易位型21三體 本文168例唐氏綜合征患者中，易位型21三體8例，占4.76%，其核型為46，XY，-14，+t(14q21q)、46，XX(XY)，-21，+t(21q21q)。該類型產生的原因是多余的21號染色體易位到其他染色體上而形成一條異常的易位染色體。盡管患者的染色體總數仍為46，但就21號染色體而言是三體型，是一種不平衡的易位。此類患者可以是新生易位，也可以是由親代遺傳而來。如果親代母親為45，XX，-14，-21，+t(14q21q)平衡易位攜帶者，那么該攜帶者的生殖細胞形成過程中可產生23，X、22，X，-14，-21，+t(14q21q)、23，X，-14，+t(14q21q)、22，X，-21等4種不同的配子。在與正常的個體婚配后，可形成4種核型的受精卵：①正常的二倍體核型。②與母親核型相同的平衡易位核型。③易位型先天愚型的核型。④21單體型，該核型的胚胎基本發生流產[5]。如果親代父母之一為 45，XX，-21，-21，+t(21q21q)平衡易位攜帶者，那么所出生的嬰兒全部為21三體型。

3.3 嵌合型21三體 本文168例唐氏綜合征患者中，嵌合型21三體4例，占2.38%。其核型為46,XX(XY)/47，XX(XY)，+21。該類患者發生于受精卵在前幾次卵裂過程中不分離。根據染色體發生不分離的時間早晚，嵌合型中正常二倍體細胞與21三體型細胞數目的比例可以不同，其患者的臨床癥狀也有較大差別。有學者認為21三體比例在9%以下時，臨床上可不出現任何癥狀[6]。本文4例嵌合型DS患者中異常核型細胞所占比例分別為83.25%、89.31%、95.65%和19.72%，其中異常核型細胞占19.72%的患者的臨床癥狀明顯比前三者輕。

3.4 母親生育年齡的影響 有資料顯示，卵細胞長期接受內外環境因素的影響，并自身不斷老化，這些都可能導致不分離發生，所以高齡母親理論上在同樣環境下易產生先天愚型兒[7]。出生唐氏綜合征患者的比例在20歲的母親約1/2 000，30歲母親約1/1 000，40歲母親約1/100，在45歲以上的母親高達1/50[8]。本文168例唐氏綜合征患者中，通過遺傳咨詢方式成功調查145例DS患者的母親生育該患者的年齡，其中生育年齡≤35歲的110例，占所調查母親的75.86%；生育年齡＞35歲的35例，占所調查母親的24.14%。本文所調查中出現年輕母親生育唐氏兒比例較大的原因可能與目前生育年齡提前，年輕孕婦基數多，并受多種致畸因素影響有關。

3.5 預防 目前對唐氏綜合征尚缺乏有效的治療方法，因此預防唐氏兒的出生顯得十分重要。通過孕早、中期孕婦血中游離β絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、甲胎球蛋白(AFP)、妊娠相關蛋白A(PAPPA)等檢測，再結合B超檢查，可將一定比例的唐氏綜合征檢測出來。對產前篩查結果為高風險的胎兒，通過羊水穿刺、臍血穿刺和絨毛活檢等技術作染色體核型分析可以確診。總之，加強優生遺傳咨詢、產前篩查等工作，可以有效減少唐氏綜合征患者的出生，從而提高整體人口素質。

[1]鄺 璐,蔡燕娜,華 亮,等.廣東地區394例唐氏綜合征患者細胞遺傳學分析[J].中國優生與遺傳雜志，2009，17(1)：43,35.

[2]王培林.遺傳病學[M].北京：人民衛生出版社,2000：26-28.

[3]李 怡,郝冰濤,王應太,等.D21S1409和D21S11基因座在唐氏綜合征診斷中的應用[J].河南醫學研究,2002,11(4)：301-303.

[4]徐曉焱,張書捷,李福娟,等.牡丹江地區62例唐氏綜合征的細胞遺傳學分析[J].中國優生與遺傳雜志,2008,16(5)：50,61.

[5]李 璞.醫學遺傳學[M].北京：北京大學醫學出版社,2003：94-95.

[6]左 伋.醫學遺傳學[M].4版.北京：人民衛生出版社,2004：182-184.

[7]王逢會,霍滿鵬,蒲力群,等.21三體綜合征的細胞遺傳學分析[J].延安大學學報：醫學科學版,2007,5(4)：1-2.

[8]夏家輝.醫學遺傳學[M].北京：人民衛生出版社,2004：161.