瑞芬太尼對小兒先天性心臟病手術麻醉中應激反應的影響

王惠銘，張 麗，勾鳳欽，姚三巧

瑞芬太尼為一種新型短效μ阿片受體激動劑，具有起效迅速、作用時間短、鎮痛作用強、恢復迅速、無蓄積等優點，可呈劑量依賴性降低血壓和心率，能有效抑制氣管插管和手術應激時的高血壓反應，臨床已廣泛應用，但有關其在嬰幼兒的應用報道較少，且用于小兒先天性心臟病手術的麻醉效果尚無定論。本研究旨在通過觀察小兒先天性心臟病手術麻醉中血液動力學和內分泌激素的應激性改變，以評價其用于該手術麻醉的可行性與最適宜劑量。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇保定市第二醫院2008年至2009年150例先天性心臟病患兒，其中男68例，女82例;年齡1個月至3歲，3月齡以下18例，3～12月齡 57例，12月至 3歲 75例;體重 4.35～15.00 kg，5 kg以下32例，5～10 kg48例，10 kg以上70例;室間隔缺損44例，室間隔缺損合并肺動脈高壓48例，室間隔缺損合并房間隔缺損18例，法洛氏四聯征27例，其他13例;心功能Ⅱ～Ⅲ級;無其他系統疾病。將其隨機(系統抽樣)均分為A組、B組、C組，每組50例。3組患兒一般資料比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

麻醉方法:A組予瑞芬太尼0.5μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后以0.25μg/(kg·min)持續靜脈滴注;切皮前追加1μg/kg，體外循環前再次單次緩慢靜脈注射2μg/kg。B組予瑞芬太尼1μg/kg靜脈注射(＞30 s)，隨后以 0.5μg/(kg·min)持續靜脈滴注。C 組于手術開始時予芬太尼20μg/kg，體外循環前追加至30μg/kg。所有患兒均于術前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg、哌替啶1 mg/kg，不合作的患兒入室前肌肉注射氯胺酮5 mg/kg作為基礎麻醉，開通靜脈通路后靜脈注射咪唑安定0.2 mg/kg，入睡后依次靜脈注射維庫溴銨0.1 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg，氣管插管，吸入異氟醚0.5%，行橈動脈、頸內靜脈穿刺直接檢測動態動脈壓、中心靜脈壓。3組患兒體外循環全部使用膜肺，轉流時間為50～80 min。體外循環結束后，吸入低濃度異氟醚，自動復跳。術中每30～40 min給予維庫溴銨 0.05 mg/kg 維 持肌松，并靜脈滴注正性肌力藥，多巴胺3～5μg/(kg·min)維持。術畢送心外科重癥監護室，未經規范化術后鎮痛。

體外循環:采用德國Stockert STⅢ型人工心肺機，淺低溫非搏動性灌注。用國產希健兒童小至中號膜式氧合器、微栓過濾器、血液回收器和一次性體外循環管道(廣東東莞科威醫療器械有限公司)。首次預充量為600～800 mL，其中膠體液10～15 mL/kg，其余為乳酸林格氏鈉，預充液膠晶比為1∶4，預充液的肝素用量為每100 mL 1 mg，血液稀釋后的血紅蛋白控制在65～85 g，紅細胞比積為 20% ～25%。灌注流量指數為 2.4 ～3.2 L/(m2·min)，灌注平均壓力為60～75 mmHg。

監測與檢驗方法:所有患兒入室后連接Phlips多功能檢測儀，監測心率(HR)、心電圖(ECG)、血壓和脈搏血氧飽和度(SaO2)，開通外周靜脈通路;于局部麻醉下行橈動脈穿刺置管，監測動態動脈壓(ABP);于誘導插管后行右頸內靜脈穿刺置管，監測中心靜脈壓(CVP);監測鼻咽溫和直腸溫，以及呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。所有患兒均監測入室、誘導、氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機、縫合后時的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率以及中心靜脈壓、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓;分別于氣管插管后、鋸胸骨后、體外循環30 min心臟復跳后、停機前和縫合后抽動脈血檢測血漿皮質醇(COR)、促腎上腺皮質激素(ACTH)，用放免分析試劑盒測定;均記錄術后清醒時間(從停止給予麻醉藥到患兒蘇醒的時間)和拔管時間(從停止給予麻醉藥到氣管拔管的時間)。

1.3 統計學處理

計量數據以均數±標準差(X±s)表示，所有數據整理后錄入Excel數據庫，采用STATA 7.0軟件包進行統計處理。組間均數比較采用方差分析，率的比較用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 患兒基本情況

結果見表1。3組患兒年齡、體重差異無顯著性(P＞0.05)，手術時間、體外循環時間差異無顯著性(P＞0.05)，A組和B組拔管時間明顯短于C組(P＜0.05)，但A組和B組間無顯著性差異。

表1 3組患兒術前和術中一般情況(n=50，X±s)

2.2 不同時間點血流動力學指標和應激內分泌激素水平的改變

結果見表2和表3。可見，患兒入室后收縮壓、舒張壓、心率均維持在較高水平，誘導后均有所下降(P＜0.05)。C組收縮壓在氣管插管、鋸胸骨時高于A組和B組，3組收縮壓在氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機前后、縫合時波動明顯;C組舒張壓在氣管插管、鋸胸骨較A組、B組低，3組舒張壓在不同時間點波動不明顯。C組心率在氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機后、縫合后較A組和B組高，3組心率在氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機前后、縫合時波動明顯;各組手術期間不同時間點中心靜脈壓及組間比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，3組中心靜脈壓在氣管插管、切皮、鋸胸骨、轉機前后、縫合時波動明顯。3組患兒兩種應激內分泌激素水平以體外循環30 min時明顯升高，于拔管后升到最高;A組和B組拔管后高于C組(P＜0.01);3組中C組促腎上腺皮質激素水平在手術過程中比較穩定。

表2 不同時間點3組患兒血壓、心率、中心靜脈壓變化比較(X±s)

表3 3組患兒血漿皮質醇及促腎上腺皮質激素水平比較(X±s)

3 討論

瑞芬太尼是六氫吡啶的衍生物，有通常的阿片類藥物結構，但含有1個酯鍵，使之易被血液和其他組織中的非特異性酯質代謝。Davis等[1]首先將其應用于小兒麻醉。在2～12歲的小兒中，此藥代謝與成人無異。瑞芬太尼通過結合孤束核、第9對和第10對腦神經中的阿片受體而抑制反射，其鎮痛效能約為芬太尼的1.5～3倍，可更大程度地控制圍手術期機體應激反應程度[2]，但臨床應用過程中個體差異明顯，應注意用藥的個體化，并根據手術刺激的強弱及時調整藥量。

瑞芬太尼用于麻醉誘導、維持、鎮靜時均可引起血壓下降、心率減慢，抑制氣管插管和手術刺激時血壓升高，作用呈劑量依賴性，與其他麻醉藥物合用時更明顯。誘導前以5 mL/kg平衡液預注，避免了誘導期血流動力學的波動。由于小兒循環代償能力強[3－4]，臨床應用中并沒有循環被極度抑制的發生，由此可見，用該藥麻醉很好地抑制了插管反射及手術應激。瑞芬太尼用于小兒麻醉誘導的給藥方式可分為單次注射及持續輸注。Klemola等[5]研究發現，單次給藥進行氣管插管，劑量為4μg/kg時能獲得最佳插管效果，而劑量為2μg/kg時部分患兒的插管條件不理想。如果以恒定速率持續輸注用于麻醉誘導，則至少需要以0.2μg/(kg·min)輸注10 min以上，方能達到滿意的插管效果。本研究結果顯示，麻醉誘導后3組患兒的血壓均比麻醉前下降，以瑞芬太尼A組方式給藥時患兒血液動力學指標穩定。Foubert等[6]發現，復合瑞芬太尼和異氟醚應用于1.5～20個月的嬰幼兒，能提供穩定的血流動力學，且麻醉恢復迅速、充分。Weale等[3]認為，瑞芬太尼用量達 1.0μg/(kg·min)或更大時可抑制小兒因心臟手術刺激引起的血糖升高和心動過速，但同時指出，在復雜小兒先天性心臟病患兒應用瑞芬太尼時必須慎重，因大劑量應用瑞芬太尼可明顯降低術中血壓和導致心動過緩。由于瑞芬太尼獨特的體內代謝過程，幾乎不受肝、腎功能的影響，即使應用于2歲以下的嬰幼兒，術后呼吸恢復依然滿意，可以早期拔出氣管插管，這使得它在新生兒心臟外科手術中越來越受歡迎[7]。

正常的應激反應是機體有利的防御機制，可使心率增快、心輸出量增加，提高機體的準備狀態，增強機體的適應能力，使機體耐受麻醉、手術的刺激。心臟外科手術誘導、氣管插管、切皮、鋸胸骨、體外循環、縫合后等操作常引起血壓和心率的升高，手術以及麻醉刺激除引起原發因素的直接效應外，還會出現以交感－腎上腺髓質和下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸興奮為主的神經內分泌反應，以及細胞和體液中某些蛋白質成分的改變和一系列功能代謝的變化，導致垂體促腎上腺皮質激素分泌增加，從而引起血漿皮質醇分泌增加。急劇升高的血漿皮質醇水平，可使機體處于高代謝狀態，造成血糖升高、脂肪分解、蛋白質消耗。本研究證實，瑞芬太尼對應激激素的分泌具有良好的調節作用，尤其A組給藥方式更充分體現了這一作用。瑞芬太尼在體外循環心內直視手術中的應用有其特殊性。體外循環低溫期間，保持適度的應激狀態、維持穩定的血流動力學是保證重要臟器灌注、手術成功的前提，是降低術后并發癥的發生率、決定和影響術后患兒轉規的重要前提。心臟直視手術患兒，心功能均有不同程度的受損，心力儲備下降，對手術、麻醉耐受力差，使手術風險增大;而且心臟手術創傷大，麻醉、手術中氣管插管、切皮、劈胸骨、體外循環等操作刺激強烈，引起的應激反應更明顯，從而對機體的血流動力學、免疫功能和術后康復產生的影響更嚴重。本研究顯示，心臟手術期間不同時段的刺激強度不等，應激反應也有強有弱，A組在持續輸注瑞芬太尼的基礎上，體外循環前增加其劑量，能有效抑制短時間應激性激素的釋放。瑞芬太尼似乎更適合用于國人小兒心臟手術的麻醉，但在術后停藥后瑞芬太尼很快水解失去活性[8]，自主呼吸恢復快，可早期氣管拔管，但同時術后疼痛很快出現，這就對應用瑞芬太尼提出了更高的要求，需提前規范化鎮痛。

綜上所述，瑞芬太尼在小兒先天性心臟病手術麻醉中可穩定各種應激反應指標，使用安全，可控性良好，術畢蘇醒迅速、完全。瑞芬太尼0.25μg/(kg·min)持續輸注、切皮前追加1μg/kg、體外循環前再次單次緩慢靜脈注射2μg/kg，能更有效抑制應激反應，是適宜的小兒麻醉方案。

[1]Davis JPL，Ross AK，Stiller RL，et al.Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized children 2 － 12 years of age[J].Anesth Analg，1995，80(2):s93.

[2]吳新民，葉鐵虎，岳 云，等.國產注射用鹽酸瑞芬太尼有效性和安全性的評價[J].中華麻醉學雜志，2003，23(4):245.

[3]Weale NK，Rogers CA，Cooper R，et al.Effect of remifeatanil if infusion rate on stress response to the pre－bypass of paediatric cardiac surgery[J].Br J Anaesth，2004，94(02):1 093.

[4]盛婭儀，徐振邦.瑞芬太尼的藥理學和臨床應用[J].中國新藥與臨床雜志，2004，20(2):142.

[5]Klemola UM，Hiller A.Tracheal intubation after induction of anesthesia in children with propofol－ remifentanil or propofol－ rocuronrum[J].Can J Anaesth，2000，47(9):854 －859.

[6]Foubert L，Reyntjens K，Wolf D，et al.Remifentanil infusion for cardiac catheterization in children with congenital heart disease[J].Acta Anaesthesiol Scand，2002，46:355 －360.

[7]Davis PJ， Galinkin J，McGowan FX， et al.A randomized multicenter study of reminfentanil compared with halothane in neonates and infants undergoing pyloromyotomy.I:emergence and recovery profiles[J].Anesth Analg，2001，93(6):1 380 － 1 386.

[8]莊心良，曾因明，陳伯鑾.現代麻醉學[M].第3版.北京:人民衛生出版社，2003:525.