飲食與肥胖及相關癌癥的研究進展

楊裕華 王際莘 賀法憲

(山東省疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病防制所，山東 濟南 250014)

據世界衛生組織(WHO)估計，全世界有11億人超重，其中1/3是肥胖，并且兒童人數的1/10是兒童肥胖〔1〕。上世紀60年代初，肥胖還未成為流行病學問題，但在之后的30年肥胖顯著增加，80～90年代體重指數(BMI)增加了3個單位，即增加了9 kg，但平均身高僅增加了2 cm〔2〕。特別是40歲肥胖的平均期望壽命減少了7年，肥胖相關的疾病日漸增多〔1，3〕，肥胖不僅與高血壓、心血管病、2型糖尿病、血脂異常有關，還與癌癥有關，例如:女性的乳腺癌、子宮內膜癌;男性的前列腺癌(PCa);還有結腸癌、腎細胞癌(RCC)和食管腺癌(EAC)都與肥胖相關。肥胖不僅是代謝問題，現代醫學認為:肥胖還是一種慢性炎癥。脂肪細胞分泌促炎性細胞因子，通過細胞因子對免疫系統的作用，致使免疫力下降，易患疾病。肥胖不僅與遺傳相關，更重要的是與人們的生活方式特別是飲食有關，因而也是一種生活方式病。肥胖或體重超重的個體其增加的脂肪或脂肪組織可能通過釋放一些激素樣因子或脂肪素來影響癌癥的發生。脂肪素趨于導致炎癥并促進病理改變，像胰島素抗性和癌。另外，新近很多研究顯示脂聯素(一種抗炎脂肪素)具有抗癌和胰島素致敏效應。而一些水果和蔬菜可含有脂聯素樣分子或者可增加機體合成脂聯素。一般水果和蔬菜含有各種物質，如:維生素、礦物質(鈣和硒)、纖維素、植物化學物質以及酚化合物(如黃酮類和野香草)，這些可作為抗癌因素，增加對這些物質的攝入、限制熱量和增加體力活動都有助于預防肥胖及其相關癌癥〔4〕。

中醫認為“五谷為養，五果為助，五畜為益，五菜為充”是古人對合理膳食的一種認為，蘊含著食物要合理搭配，種類要豐富多樣，同時兼顧谷肉果菜五味宜忌〔5〕。用現代科學技術闡釋食物的營養成分，使中醫合理膳飲食更為有的放矢，也是中西醫結合的重要部分。本文就近年來一些食物對肥胖及肥胖相關的癌癥的作用研究情況做一綜述，旨在做好一級預防。一級預防就是通過控制或避免暴露于已知的致癌危險因素，例如生活方式(即飲食習慣、體力活動等)、遺傳、人口學、環境等，達到減少肥胖(BMI≥30 kg/m2)及其相關癌癥的發生，并用各種方法干預早期致癌過程〔6〕。

1 肥胖及相關癌癥

新近一些用資料分析研究肥胖與2型糖尿病、心血管疾病及相關的癌癥，認為維持健康的體重是預防患慢性病的重要措施。這項資料分析僅對前瞻性的定期研究結果做了資料分析，而排除了橫斷面研究和病例對照研究資料，因而所分析資料的質量是很高的。以發病率比值(IRR)分析肥胖與其相關癌癥的相對危險性(RR)，結果顯示:對絕經婦女的14項乳腺癌發病研究證實，其肥胖 IRR值為1.13，IRR的95%可信區間(CI):1.05～1.22。肥胖和乳腺癌的關系是復雜的，與正常體重的婦女相比，絕經前肥胖婦女處于較低的乳腺癌發病危險，而絕經后則相反。7項隊列研究數據表明，比較了703名絕經前婦女乳腺癌發病危險性，BMI≥33 kg/m2與BMI＜21 kg/m2相比，RR=0.58，95%CI:0.34～1.00，以同樣方法分析絕經后婦女，結果其RR=1.27，95%CI:1.03～1.55，這與歐洲9個國家的176 886人癌與營養的前瞻性深入研究(EPIC)結果一致〔7〕;對白種婦女的10項研究證實了子宮內膜癌發病與肥胖的關系，其IRR值為3.22，IRR的95%CI:2.91～3.56;9項研究證實卵巢癌與肥胖有關，其IRR值為1.28，95%CI:1.20～1.36。12項結直腸癌研究的meta分析證實，癌與肥胖的IRR值:男性為 1.95，95%CI:1.59 ～2.39;女性為 2.64，95%CI:2.39～2.90。分析6項關于胰腺癌與肥胖相關研究結果，其肥胖 IRR 值:男性為 2.29，95%CI:1.65 ～3.19，女性 1.60，95%CI:1.17～2.20。8項有關PCa與肥胖關系的研究:其IRR值為1.05，95%CI:0.85 ～1.30〔8〕。對 31 項隊列研究和 25 項病例對照研究(含有68 753例PCa患者和2 779 563對照)的資料分析結果表明:BMI每增加5 kg/m2對PCa發病危險性和晚期PCa發病的RR分別為RR=1.05，95%CI:1.01～1.08和RR=1.12，95%CI:1.01 ～1.23〔9〕。對最初無癌癥年齡在 45 ～73 歲的10 564人進行了平均11年的前瞻性隊列研究，結果817人發生PCa，65歲以前發病的202人，其特點為中心性肥胖與PCa發病呈正相關，這與全身性肥胖相比，腰臀比(WHR)和身高是較強的PCa預測因子〔10〕。以上是高BMI所致疾病，但還應注意到一些病例對照和前瞻性的隊列研究的結果:低BMI與肺癌發病存在相關。新近的一項體重指數與肺癌關系的資料分析表明:低BMI是肺癌發病的危險因素，有關中國人群發病危險因素的資料分析報告，低BMI將增加肺癌發病危險RR=1.5，而隊列研究表明:低BMI非吸煙和吸煙的肺癌發病危險IRR分別為1.39和1.26〔11〕。可見保持正常體重的重要。

2 營養與癌癥

2.1 PCa 亞洲許多國家對于植物性食物(包括大豆)攝入較多，已發現高消耗豆漿可降低PCa發病危險度達70%。已證實大豆中含有幾種天然的抗癌物質如:植酸、植物固醇、皂角苷、木聚素和異黃酮，大都對PCa有預防作用:(1)大豆中的植物雌激素通過增加肝臟合成來提高血清性激素結合球蛋白從而減少睪酮的生物有效性。(2)異黃酮類還可通過與前列腺雄激素受體的輕微結合干擾雄激素對前列腺細胞的激素作用〔12〕。一些研究支持動物脂肪攝入與患PCa的危險性呈正相關，雖然高脂膳食能增加血清中雄性激素水平，但增加雄性激素產生的確切機制尚不清楚。伴隨高脂肪的攝入，血漿脂肪酸增加，其可抑制性激素與性激素結合球蛋白的結合，導致雄性激素長期對前列腺細胞的刺激，增加了患PCa的危險性。低脂高纖維膳食可以增加性激素糞便排泄，可能降低血清中的雄激素水平，因而降低了癌癥的發病率。大豆中很多類胡蘿卜素具有抗氧化活性，如番茄紅素，它是一桔紅色、多不飽和開鏈異構體的β胡蘿卜素。初見于西紅柿及源于西紅柿的產品，還有紅色的水果蔬菜，其顯著的抗氧化活性賦予它抗腫瘤活性。研究發現高攝入番茄紅素與降低PCa的危險性有關。同時還發現加工后的西紅柿較新鮮的西紅柿的生物有效性更高，可能是加工過程使新鮮西紅柿中反式番茄紅素轉變為順式番茄紅素，后者更利于吸收。一些研究報告表明牛奶、乳制品中的維生素D和鈣有利于對糖代謝、腎素和血管緊張素產生作用并調節體重，但高鈣和乳制品攝入與PCa發病高危險性有關〔13〕。乳制品中的乳糖和乳蛋白增加飽滿感，并減小肥胖發病危險度，其中的鈣和維生素D通過抑制血管緊張素Ⅰ轉換酶(ACE)來調節血管內皮功能并影響體重〔14〕。至于維生素E和維生素C以及硒元素對PCa的預防作用，很多實驗結果不一致，存在爭議〔15～17〕。另外，前列腺細胞培養和基因表達證實綠茶中很多酚可抑制細胞生長和導致細胞周期調節障礙。

2.2 乳腺癌 乳腺癌在化學防治的同時，輔以膳食的改變。一項基于流行病學和臨床學觀察顯示，高脂肪膳食與乳腺腫瘤有關，富含蔬菜的膳食已顯示對乳腺癌有中度的預防作用。亞麻仁為植物木脂素最主要的來源。麥麩(糠)是膳食纖維的最主要來源，二者顯示對絕經前婦女有化學保護作用。一些作用應歸于它們影響了內源性性激素的產生和代謝。一項由8 984位意大利婦女參加的平均9.5年的前瞻性研究，在此期間有207例發病，分析其食譜:包括色拉(生蔬菜和橄欖油)、西餐(通心面和西紅柿醬)，并注意對蔬菜的烹調(包括對蔬菜、豆子和魚的烹調)，只有色拉蔬菜食譜與降低乳腺癌發病危險性有關〔18〕。美國婦女健康主動性研究的重點是預防絕經期婦女心血管病、乳腺癌、結直腸癌和骨關節炎，其是一項長期的健康研究，研究包括飲食和化學干預。試驗試圖檢查這些效果:①低脂(20%熱量來自脂肪)并高蔬菜、水果和纖維食譜;②激素替代療法;③鈣和維生素D攝入對癌癥、心血管疾病和骨關節炎的預防。該研究為一隨機對照的初步預防試驗并于1993～2005年在美國臨床中心進行。共有48 835名年齡在50～79歲的絕經后、非患乳腺癌婦女參加。這些婦女被隨機分配為因素改變干預組(n=19 451人)和對照組(n=29 294人)，干預措施是促進膳食改變，減少脂肪攝入，增加蔬菜和水果攝入，至少每日5次蔬菜水果，6次谷物。對照組不要求任何膳食改變。研究發現在平均8.1年的隨訪期間，絕育后婦女低脂食譜并未使擴散性乳腺癌發病危險性顯著減少。這提示長期無干預的隨訪可作為對照。1976年護士健康研究設計為一前瞻性隨訪研究，旨在檢查避孕與乳腺癌之間的關系。試驗很快擴展至確認膳食和營養對慢性病發病的作用。有116 000名婦女參加該研究，每兩年寄一次隨訪問卷，調查擴充的內容即生活方式活動的詳細資料，使用激素、鍛煉及其他生活方式與多種慢性病發病存在相關性。基于這些資料建立了乳腺癌模型，該模型揭示了生命早期暴露于危險因素則決定乳腺癌發病危險性，青春期飲食和其他生活方式與繼之而來的乳腺癌發病有關〔19〕。

2.3 子宮內膜癌 研究表明高脂膳食增加子宮內膜癌的危險性〔20〕，有趣的是，幾個病例對照研究表明蔬菜消耗與子宮內膜癌發病危險性間存在反相關，而前瞻性的定群研究未發現類似結果〔21〕。在對不同病例對照研究(即基于人群的和基于醫院的病例對照研究)進行徹底的分析后觀察到十字花蔬菜(如卷心菜和菜花等)有較好的預防子宮內膜癌發病危險的作用〔21〕。報告還指出大豆和異黃酮能減少子宮內膜癌發病危險性〔22〕。另外，在基于人群的病例對照研究中，水果蔬菜的消耗與子宮內膜發病危險性存在反相關〔23〕。

2.4 腎癌 RCC在全球范圍的癌癥中被認為是占癌癥百分率較小的腫瘤，但其發病率卻穩固上升。最近歐洲前瞻性的癌與營養EPIC研究表明:水果蔬菜消耗與觀察到的RCC發病危險性間無明顯關系〔24〕。另一方面，在瑞典婦女中進行的基于人群的前瞻性隊列研究表明:伴隨水果蔬菜攝入增多RCC發病危險性減少，特別是水果干預組的香蕉和蔬菜干預組的根莖蔬菜、卷心菜和色拉蔬菜〔25〕。相類似地，在加拿大的一項病例對照研究觀察到RCC發病與蔬菜總的消耗量存在明顯的反相關。在女性注意到攝入墨綠色蔬菜、十字花蔬菜、維生素E和鈣離子補劑與本病存在明顯的反相關〔26〕。有趣的是在意大利進行的一個多中心的病例對照研究發現膳食纖維對減少RCC發病危險性有益〔27〕。

2.5 EAC 像RCC一樣EAC發病迅速增多。在歐洲10個國家進行的EPIC隊列研究，發現攝入蔬菜對EAC可能有預防作用〔28〕。除此之外，柑橘消耗顯示對EAC和胃賁門腺癌有預防作用〔28〕。

然而在美國的一項前瞻性隊列研究觀察到僅菠菜與EAC存在明顯的反相關〔29〕。另一方面，在瑞典全國一個關于水果蔬菜消耗的基于人群的病例對照研究，每人每日最多接受水果蔬菜次數的中位數為4.8次，最少的中位數為1.5次，顯示降低EAC危險性約50%，但對胃賁門腺癌無作用〔30〕。

2.6 結腸癌 由世界癌癥研究基金會和美國癌研究所聯合研究報告，令人信服的證據表明高水果蔬菜攝入會減少結腸和直腸癌發病。相比之下，肥胖、成人身高較高、頻繁進食含量較高的糖、飽和脂肪酸和雞蛋，飲酒過多以及肉的加工，都有可能增加發病危險性。一項在芬蘭的隊列研究觀察到高膽固醇攝入與增加結腸癌發病危險性有關，發現結腸癌發病與肉和雞蛋的消耗無顯著關系。另一方面，也注意到攝入較多的魚與降低結直腸腺瘤復發危險性有關，結腸腺瘤大多是結直腸惡性腫瘤的前體〔31〕。除此之外，增加富含纖維食物的攝入可以減少腺癌的危險性。研究還提示豆科植物纖維可減少結直腸癌的發病危險性〔32〕。像膳食纖維一樣，鈣的攝入也可明顯減小結直腸癌復發的危險性。據報告，癌發病危險性的減少重要的是長期多種維生素(包括葉酸)的應用。

3 具有抗肥胖和防癌作用的飲食

同時具有抗肥胖、抗癌效果的食物有:大蒜、葫蘆巴(種子)、綠茶、大豆、苦瓜、植物防護分子(例如植物抗毒素、白藜蘆醇)以及魚，特別是魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸可降低甘油三酯、心率和血壓，但可能升高低密度脂蛋白-膽固醇(LDLC)〔33〕。對心血管病和癌癥有保護作用，其機制:ω-3多不飽和脂肪酸可影響致癌過程，抑制源于類花生酸的花生四烯酸的生物合成，影響轉錄因子、基因表達和信號轉導途徑，改變雌激素的代謝，作用于自由基并涉及胰島素的敏感性和細胞膜的流動性。除此以外，還有抗肥胖和減少炎癥的作用。在類香草素中，尤其是姜黃素經細胞和動物實驗證實，其具有抗癌譜廣，毒副作用小的特點，其可能的分子機制與抑制Ras和P53蛋白的過度表達有關〔34〕。表1給出了食物備選的天然非營養化合物及其抗癌作用。

表1 食物中可選的天然非營養化合物及其抗癌作用

通過進食具有抗肥胖和抗癌食物及其長期的累積效應，或許會有助于做好肥胖及其相關癌癥的一級預防。肥胖是一種生活方式、生活習慣病，改善不良的生活習慣，特別是飲食習慣，會有助于減少肥胖及其相關癌癥的發病，以期通過飲食治未病。最近，由美國癌癥學會、世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所倡導的膳食指南，強調體重管理的重要性，體重管理不僅作為一個潛在的防控癌癥的手段，而且還作為改善人們健康的措施〔35〕。

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