衰老與AD同時平行研究的重要性

保志軍 竺 越 陸佩芳 馬永興

(復旦大學附屬華東醫院 上海市老年醫學研究所衰老抗衰老、認知功能研究室，上海 200040)

Fred〔1〕報道衰老及其與增齡相關的老年慢性病實際上均屬于衰老綜合征的范疇，衰老與AD是一對孿生兄弟。衰老及其相關增齡性疾病包括AAMI、MCI及AD，實際上均系衰老綜合征的表型。國外抗衰老醫學(anti-ageing medicine)包括再生醫學(regenerative medicine)及功能醫學(functional medicine)。抗衰老醫學是基于深入廣泛的循證醫學實踐而建立的臨床/醫學新興專科〔2〕，以便早期發現、預防、早期治療及逆轉增齡性功能性不良、功能障礙(及疾病)，使患者達到其本身的最佳健康狀態、最高壽限，并改善生活質量。Petersen〔3〕提出應同時平行研究衰老、MCI及癡呆，以便對MCI及AD進行對應性干預。蔡琰〔4〕直言“筆者一直深信AD是正常老化加速達到量變轉質變的結果，質的不同只是量變的轉化而已。”并據此提出，維持并延長健康是防治AD的根本方針。本文擬從四個方面就衰老機制及AD發病機制進行對比討論，以闡明二者有相同、相通及相似之處，進一步強調研究AD必須研究衰老的重要性。

1 APOEε4既是衰老機制中的重要遺傳因子，同時又是AD發病中的重要危險因素

1.1 APOEε4是衰老的主要遺傳性危險因子〔5〕本課題組調查1 800名上海地區健康漢族人，亦顯示APOEε4與衰老相關(在中青年組為0.84，而在長壽組為0.28，P＜0.005)，見表1，表2。筆者對1 800例老年人進行衰老與長壽的研究，發現APOEε4與衰老關聯，顯示中國人衰老亦與APOEε4關聯，與Schachter歐洲研究結果相符。另發現APOEε2組TSH水平顯著高于APOEε4基因型，APOEε4血漿膽固醇水平顯著高于APOEε2基因型。提示APOEε2可能通過促進下視丘-垂體軸效應及降低血脂水平而有利于長壽，同時發現T3、FT3、T4、FT4水平在 APOEε2、ε4、ε3 血清基因型中無明顯差異，提示APOEε2基因型之TSH水平較高并非由于反饋作用的結果。

1.2 APOEε4同時是AD發病中的重要危險因子 中國人患AD者，APOEε4基因頻率約占總數的20% ～36%。Katzman及張明園〔6〕報道，檢測上海538例中老年人APOE基因，其中AD 103例，MCI 72例，認知正常363例，APOEε4等位基因頻率在AD(25.4%)及VD(22.2%)中均增加，但在其他癡呆疾患及MCI者未見增加。其中6例APOEε4純合子均為癡呆，其中3例AD，3例VD(符合NINDS/AIREN診斷)。APOEε4攜帶者，其患AD的相對危險度為4.1。張建剛等調查205例AD及200例對照組，發現AD組APOEε4基因頻率為21.0%，顯著高于對照組 7.7%〔7〕。華東醫院 51例老年(≥65歲)AD中，APOEε4等位基因頻率18.6%，顯著高于對照組7.7%〔8〕。

表1 1 800名上海地區健康漢族人APOE基因型分布(n)

表2 不同年齡組APOE基因頻率分布〔n(%)〕

2 氧化應激既是衰老機制重要危險因子，又是AD發病機制中的重要危險因子

2.1 氧化應激是衰老機制中的重要后天危險因子〔5〕研究結果顯示自由基損傷是衰老機制之一，特別是病理性衰老(如動脈硬化及認知功能減退)。自由基學說、氧化損傷學說在衰老機制中仍受到重視，衰老的遺傳程序化學說與后天環境傷害衰老機制共同作用，促進衰老，二者關系密切，互相影響，研究與環境因子傷害所致增齡性衰老改變系研究衰老的重點之一。氧化應激可以損傷細胞、促進衰老并誘發某些疾患，如動脈硬化、腦損傷、認知功能障礙甚至老年性癡呆。

2.2 氧化應激同時亦是AD發病中重要的發病危險因子〔8〕氧化應激、自由基代謝紊亂與腦動脈硬化、腦血流、微循環障礙及代謝改變均與老年認知障礙包括AD及VD發病有關。Aβ從細胞釋放后，聚集成纖維絲，在腦實質中沉積形成足突斑，其嚴重程度與神經元、突觸病變及認知異常密切相關。Aβ對神經元的毒性作用包括(1)誘發產生高度糖基化終末產物，作用于該糖基化終末產物受體;(2)誘發氧化應激自由基毒性損傷;(3)激活小神經膠質細胞，進一步誘發氧化應激作用;(4)氧化應激可調控細胞凋亡，共同形成瀑布(cascade)式放大作用，導致細胞凋亡及神經元死亡進行性增加，形成惡性循環，加重神經元損害。

新近提出“自由基-線粒體-金屬”腦衰老學說(“free radical-mitochondrial-metal”theory of brain ageing)，認為自由基-線粒體-金屬復合體導致的損傷與衰老及增齡性疾患如AD、帕金森病、中風及心血管疾病有關。

3 微循環障礙既是衰老后天發病機制之一，又是AD發病機制之一

3.1 微循環障礙是衰老后天發病機制之一 筆者曾進行5 000余例次微循環(田牛法)、血凝、纖溶、微血流狀態與長壽及衰老相關研究〔5〕，確認微循環障礙與衰老有關。筆者通過4 000例一般中老年人血凝、纖溶、血流變及2 000例血小板聚集率的檢測，證實老年人確實存在高凝狀態、血小板聚集性增高及血漿黏度增高，因而可進一步影響微循環而加重器官衰老進程。

3.2 微循環障礙也是AD發病機制之一〔8〕近年來，流行病學及臨床、實驗研究發現血管因素及微循環障礙在AD發病機制中有重要作用。Aguero-Torres復習文獻認為，AD的發病機制與VD有一定交叉與共同之處〔5〕。AD發病中腦血管因素及生化因素與基因及衰老的相互關系。見圖4。

圖4 AD發病中腦血管因素及生化因素與基因及衰老的相互關系

Torre正式提出大腦微血管灌流障礙是AD的病因之一〔8〕，提出大腦微血管灌流障礙可分為三期，第一期為AD的大腦低灌流，第二期為葡萄糖及氧低代謝，第三期為蛋白代謝失償:(1)超前衰老加上血管危險因子(高血脂、糖尿病、動脈硬化、高血壓等)，導致①毛細血管扭曲;②血管內皮細胞損傷，致一氧化氮釋放障礙;③血液流變學紊亂，血小板聚集率增加;④微循環障礙。(2)微循環障礙導致，葡萄糖、氧釋放減少，線粒體功能障礙，糖原分解降低，ATP減少，輕度認知功能改變。(3)ATP減少導致:①自由基增加，膠質細胞攝取谷氨酸抑制;②鈉、鉀、ATP酶減少，軸突、樹突轉運失效導致神經傳導障礙、突觸喪失致中度認知功能變化;③細胞內鈣離子增加，神經元功能障礙;④膠質細胞增生;⑤高爾基體損傷。(4)線粒體功能障礙致炎性細胞活性因子增加，內質網損傷致蛋白質合成異常，生成Aβ或直接產生Aβ多肽。(5)高爾基體損傷導致:①翻譯后APP處理異常，生成Aβ;②直接產生Aβ;③tau蛋白異常磷酸化使神經纖維纏結致神經變性。(6)Aβ多肽形成老年斑。(7)神經纖維纏結、老年斑形成后致神經變性、凋亡、壞死、萎縮致嚴重認知功能改變。

筆者認為以上血管危險因子及微循環障礙導致認知障礙及AD的機制與上述基因及生化改變可互相影響，形成惡性循環，共同促使AD發病。國內提出對AD患者合用改善血管狀態及血流狀態的藥物是符合上述理論的。

4 關于動脈硬化與衰老、AD

4.1 動脈硬化學說〔5〕保加利亞學者曾提出衰老機制的動脈硬化學說，此亦系器官學說之一。動脈硬化是威脅中、老年的重要病理改變，動脈硬化將加重、加速其他臟器衰老進程及功能減退。動脈硬化主要有高血脂、高血壓、糖尿病、遺傳因素及缺乏運動等危險因子，但動脈硬化的發生與發展并非全由上述原因引起，隨增齡動脈硬化過程從兒童期開始就在機體內持續地、緩慢地進行。筆者曾檢測5 000例一般青、中老年人及近千例相對健康的青、中、老年人，以脈搏波傳播時間(脈搏波傳播時間短，即傳播速度較快，提示動脈硬化較重)，反映動脈硬化程度，結果顯示這些對象雖無高血脂、高血壓、糖尿病等疾病，仍可見周圍動脈脈搏波傳播時間隨增齡而縮短，亦即動脈硬化隨增齡而加重。脈搏傳播時間與心臟指數(CI)呈正相關，提示動脈硬化影響心功能，因動脈硬化涉及全身各器官的組織及功能改變，勢必誘發并加重全身臟器的衰老進程，故曾有人提出動脈硬化的器官學說是衰老機制之一，并認為如能防治動脈硬化，即可延緩衰老。動脈硬化與衰老二者的關系實質上是互為惡性循環的關系，自由基損傷既是衰老機制之一，通過損傷血管內皮細胞也是動脈硬化的機制之一。老年時動脈氧分壓下降可加重動脈硬化，因而可以設想，提高動脈氧分壓、改善自由基代謝，結合平衡膳食、增加運動、防治高血脂及高血壓都可能對防治動脈硬化，進而對抗衰老有所幫助。

4.2 動脈硬化與AD 發現動脈硬化是MCI及AAMI的重要發病原因〔8〕，它的形成與高血脂、缺少運動、氧損傷、動脈氧分壓降低都有一定關系。

4.2.1 眼底動脈硬化程度與MCI及MQ的相關性 筆者研究發現動脈硬化與MCI患病率呈顯著相關性:本課題組觀察眼底動脈硬化0～I°者MCI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ°+～Ⅱ°者患病率 23.51%(59/251)，Ⅱ°+～Ⅲ°者患病率為 34.86%(389/1116)(χ2=23.39，P＜0.001)，三組有顯著差異。另外一組受試者老年中眼底動脈硬化0～Ⅰ°者181例記憶商(MQ)為91.49±19.64，Ⅰ°～Ⅱ°至Ⅱ°者409例MQ值為87.54±17.33(P ＜0.01)。

4.2.2 動脈硬化與MCI的關系 筆者研究發現MCI組周圍血管阻力(PR，反映動脈硬化程度)顯著高于對照組。MCI組87例，PR為2 825.287±1 107.166(dynes/S·cm5)，對照組為2 526.703±890.206 4(dynes/S·cm5)，前者顯著高于后者(t=2.187 4，P＜0.05)，也可說明動脈硬化與MCI的關系。指脈儀(檢查小循環)檢查結果顯示，在血管彈性較好的對象中，MMSE總分高于血管彈力較差的對象。另外觀察MCI與認知功能正常的高齡老人，MCI血脂水平顯著高于認知功能正常的對照組。已知高血脂者動脈硬化程度較重，這一點也說明動脈硬化程度與MCI的發病有關。脈搏波傳播速度是反映動脈硬化的一個較敏感的指標。筆者曾檢測近千例相對健康的青、中、老年人脈搏波傳播時間(Pulst Transit Time，PTT，可反映動脈硬化程度，動脈硬化較重者，PTT較短，亦即傳播速度較快)，結果顯示動脈硬化程度隨增齡而加重，而動脈硬化嚴重程度又與記憶減退程度呈正相關。健康老年組43例PTT＜30 ms者，MQ為82.92±12.81，69例PTT≥30 ms者MQ為94.25±16.6(P＜0.01);在非健康老年組139例 PTT＜25 ms者，MQ為85.99±25.89，307例PTT≥25 ms者，MQ 為89.5±23.21。顯示動脈硬化可導致記憶商降低。

以上觀察結果提示，動脈硬化在MCI及AAMI的發病中均有重要作用。因為動脈硬化涉及全身各器官的組織及功能改變，勢必誘發并加重全身臟器(如大腦)的衰老進程。提示在防治AD及MCI方面必須注意防治高血脂及動脈硬化。

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