肺癌患者凝血系統功能的相關性研究

張詠梅，劉 艷，毛毅敏

隨著城市工業化的發展和吸煙人群增多、空氣和水質的嚴重污染，肺癌發病率日益增多，已位于腫瘤死亡原因中的前列。據世界衛生組織國際癌癥研究中心最近公布的研究報告，目前全世界發病率及病死率最高的癌癥是肺癌。預計2025 年，每年僅死于肺癌的人數接近100 萬［1］。近幾十年，各種綜合治療措施的運用使癌癥患者生存期得以延長，但靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)發病率卻較前明顯提高，且隨著手術和化療的進行，病程中VTE 的發病率不斷增加，成為癌癥患者第二大常見死亡原因。肺癌與VTE 關系密切，但目前對于肺癌發生VTE 情況研究不多，本文研究肺癌患者凝血、抗凝、纖溶系統功能狀態狀態，研究肺癌易引起血栓的原因，及時進行干預，預防VTE 的發生，減少肺癌死亡率，延長肺癌患者的生存期。

1 對象與方法

1.1 對象 2009 年10 月～2010 年12 月期間河南科技大學第一附屬醫院收治的初診肺癌患者109例，均為經細胞或組織病理學確診，尚未經手術、化療、放療及靶向藥物等治療的初診肺癌患者，其中鱗癌49 例，腺癌31 例，小細胞癌23 例，腺鱗癌4 例，大細胞癌1 例，梭形細胞癌1 例。肺癌組109 例，年齡21 ～82 歲，平均(58.09 ±7.28)歲，男73 例，女36例;對照組53 例，年齡21 ～46 歲，平均(34. 30 ±6.54)歲，男31 例，女22 例，均為經體檢合格的健康獻血者。

1.2 檢測方法 早晨空腹抽取肺癌患者和對照組的靜脈血，采用日本CA－7000 全自動凝血分析儀測定凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D－二聚體(D－D)、凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ活性(FV:A、FVII:A、FVIII:A)、蛋白C 抗原及活性(PC:Ag，PC:A)、抗凝血酶－III 抗原及活性(AT－III:Ag，AT－III:A)、組織型纖溶酶原激活物活性(t－PA:A)、纖溶酶原活性(PLG:A)、纖溶酶原激活抑制物活性(PAl:A)，以上試劑均購自美國德靈公司。同時對肺癌患者進行VTE 的臨床篩查(64 排螺栓CT 肺動脈造影、四肢靜脈彩超檢查)。

2 結果

2.1 肺癌患者凝血系統的篩選指標檢測結果 與對照組比較，肺癌組凝血系統篩選試驗APTT、TT、D－dimer 指標均高于對照(P ＜0.01)，PT INR 高于對照組(P ＜0.05)，見表1。

2.2 肺癌患者凝血系統功能指標測定結果 肺癌組凝血系統各項指標均高于對照(P ＜0.01)，提示肺癌患者凝血系統功能明顯增強，見表2。

2.3 肺癌患者抗凝血系統功能指標水平測定結果與對照組比較，肺癌組各項抗凝血系統功能指標均低于對照組(P ＜0.01)，見表3。

2.4 肺癌患者纖溶系統功能指標水平測定結果與對照組比較，肺癌組PLG:A、PAl:A 均高于對照組(P ＜0. 01)，t－PA:A 低于對照組(P ＜0.01)，見表4。

表1 肺癌患者凝血系統的篩選試驗指標測定結果(±s)

表1 肺癌患者凝血系統的篩選試驗指標測定結果(±s)

組 別 n PT INR APTT(s) TT(s) D－dimer(μg/L)對照組 53 1.14 +0.16 33.95 +1.64 21.68 +1.26 207.97 +8 4.39肺癌組 109 0.89 +0.09 21.21 +3.40 13.38 +4.39 772.74 +114.75

表2 肺癌患者凝血系統功能指標測定結果(±s)

表2 肺癌患者凝血系統功能指標測定結果(±s)

組 別 n FV:A(%) FVII:A(%) FVIII:A(%) FIB(g/L)對照組53 100.1 ±20.6 99.4 ±12.4 98.9 ±19.4 2.80 ±0.43肺癌組 109 132.2 ±27.1 134.4 ±16.3 138.5 ±48.6 4.22 ±1.36

表3 肺癌患者抗凝血系統功能指標水平測定結果(±s)

表3 肺癌患者抗凝血系統功能指標水平測定結果(±s)

組 別 n AT－Ⅲ:Ag(mg/L) AT－Ⅲ:A(%) PC:Ag(%) PC:A(%)對照組 53 265.1 ±32.9 88.2 ±11.8 100.2 ±19.9 98.4 ±10.6肺癌組 109 225.1 ±27.7 67.9 ±12.6 77.5 ±17.6 75.6 ±13.4

表4 肺癌患者纖溶系統功能指標水平測定結果(±s)

表4 肺癌患者纖溶系統功能指標水平測定結果(±s)

組 別 n t－PA:A(U/mL) PLG:A(%) PAI:A(U/mL)對照組53 1.86 ±0.68 96.2 ±10.5 6.5 ±2.8肺癌組109 1.17 ±0.24 127.8 ±14.9 11.1 ±2.4

2.5 初診肺癌患者的VTE 篩查 經64 排螺旋CT肺動脈造影及外周血管彩超檢查，在初診肺癌的這兩組肺癌患者中，共發現肺栓塞(PTE)11 例，右上肢深靜脈血栓(DVT)1 例，左下肢DVT 4 例。VTE 的發生率為14.6%。

3 討論

自20 世紀中期以來，世界癌癥發病率與死亡率均呈上升趨勢。20 年間惡性腫瘤的發病率升高約50%，綜合治療使癌癥患者生存期延長，5 年總體生存率提高了80%，但血栓栓塞發病率卻較前明顯提高，且隨著手術和化療的進行，病程中VTE 的發病率不斷增加，成為癌癥患者第二大常見死亡原因。1865 年Trousseau 首次提出惡性腫瘤患者易發生血栓癥的觀點，其后將腫瘤患者因凝血、抗凝、纖溶異常而引起的所有臨床表現統稱為Trousseau 綜合征。迄今已有大量文獻報道惡性腫瘤患者存在凝血系統和纖溶系統功能的異常［2，3］，這種異常不僅導致患者的血栓或出血癥狀，還與腫瘤生長、浸潤、轉移及血管新生等過程密切相關［4－6］，而且與惡性腫瘤的預后有關。

本文對肺癌患者的凝血、抗凝血及纖溶功能進行臨床研究。實驗結果顯示，肺癌患者凝血系統的篩選試驗指標:APTT、TT、D－dimer 及凝血系統功能指標:FV:A、FVII:A、FVIII:A、FIB 顯著高于對照組(P ＜0.01)，表明肺癌患者凝血系統明顯激活，功能顯著增強。腫瘤患者機體高凝狀態的發生機制是多方面的，主要包括:①靜脈血流淤滯:惡性腫瘤患者由于體質下降長期臥床、癌腫或重大的淋巴結壓迫靜脈影響靜脈回流，使靜脈血流淤滯，血栓易于形成;②腫瘤細胞侵犯或破壞血管內皮細胞和血管，導致膠原暴露或組織因子釋放;③腫瘤細胞可分泌、釋放促凝物質(癌促凝物CP)激活凝血;④腫瘤細胞可激活血小板，使血小板聚集、釋放活性物質;⑤宿主對癌細胞免疫識別過程中，誘導淋巴細胞、NK 細胞、單核—巨噬細胞釋放促凝因子［7，8］;⑥手術、化療、放療、靶向治療等對血管的損傷，以及對凝血功能的影響。實驗還發現肺癌患者抗凝血系統功能指標AT－Ⅲ:Ag、AT－Ⅲ:A、PC:Ag、PC:A 均顯著低于對照組(P ＜0.01)，纖溶系統功能指標中PLG:A、Pal:A 均顯著高于對照組(P ＜0.01)，t－PA:A 顯著低于對照組(P ＜0.01)，提示抗凝血系統和纖溶系統功能顯著降低。抗凝血系統和纖溶系統功能減低的原因可能是由于:人體的凝血系統與纖溶系統的活動始終是處于一個動態平衡之中，腫瘤患者同樣遵循此規律，惡性腫瘤患者凝血系統功能顯著增強，存在高凝狀態，導致抗凝血酶—Ⅲ和蛋白C 被大量消耗，導致抗凝血及纖溶系統功能減低，這種改變導致患者血栓形成的趨勢進一步增強。另外，經64 排螺旋CT 肺動脈造影及外周血管彩超檢查，在初診肺癌的患者中，共發現PTE 11 例，右上肢DVT 1 例，左下肢DVT 4 例。VTE 的發生率為14.6%。西方國家報道普通人群DVT 和PTE 的年發病率分別是1.0‰和0.5‰［9］，說明肺癌患者確實存在高凝狀態，而且導致了肺癌患者存在高VTE 發病率。

本實驗研究的結果提示:肺癌患者存在凝血活性增高、抗凝活性和纖溶活性降低。迄今已有大量文獻報道惡性腫瘤患者存在凝血系統和纖溶系統功能異常［2，3］。肺癌及其他惡性腫瘤患者凝血功能的異常往往是繼發性的改變，且高凝狀態更有利于癌栓的形成，有利于腫瘤細胞的黏附、浸潤、轉移，使腫瘤細胞逃避機械性的損傷和免疫的攻擊。因此，在臨床上應該給予足夠的重視和提高監測的水平，對腫瘤患者作定期的凝血功能檢查，早期發現并及時改善血液高凝狀態，對腫瘤的發生、發展及預后有指導性意義。

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