阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和高血壓靶器官損害的相關(guān)性研究

過云峰，陳 風(fēng)

睡眠呼吸暫停綜合征 (sleep apnea syndrome，SAS)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見多發(fā)病，其中以阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征 (obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)最為多見，已成為危及生命的隱形殺手，近年來逐漸引起人們的關(guān)注。近年的研究表明30%的高血壓患者合并SAS，50%的SAS患者有高血壓［1］。大量研究表明SAS是除年齡、性別、酗酒、精神緊張以及心腎疾病外的高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。本研究通過觀察OSAS合并高血壓的一般情況、睡眠監(jiān)測、心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)、血管重構(gòu)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)，心律失常和腦血管意外的發(fā)生率及血糖、血脂水平，并與單純高血壓患者進(jìn)行比較，從而探討OSAS與高血壓靶器官損害的相關(guān)性。

1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法

1.1 研究對象 本研究收集了2006年6月—2008年9月我院門診、住院高血壓患者共75例，經(jīng)病史、體檢、心臟超聲、生化檢查，除外瓣膜性心臟病、先天性心臟病、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征、長期嚴(yán)重酗酒者、嚴(yán)重肺部疾病、腎臟疾病、腦部疾病者，且近期無服用輔助睡眠的藥物。據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。實(shí)驗(yàn)組 (OSAS合并高血壓患者)46例，男39例，女7例，年齡 (61.5±5.6)歲。對照組(單純高血壓患者)29例，男22例，女7例，年齡 (62.8±5.8)歲。OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2002中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會睡眠呼吸疾病組制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn);高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2005年《中國高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有患者在測試前日禁食咖啡、煙、酒、茶及油膩食物，并避免情緒激動及劇烈運(yùn)動。測試時(shí)由專人用固定皮尺、體質(zhì)量身高測量計(jì)測量:(1)身高、體質(zhì)量、頸圍(neck circumference，NC)、腰圍 (waist circumference，WC)、臀圍 (hip circumference，HC)、體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)、腰臀比 (waist-hip ratio，WHR)。(2)血壓測定:坐位右上臂血壓 (blood pressure，BP)，包括收縮壓 (systolic blood pressure，SBP)和 舒 張 壓 (diastolic blood pressure，DBP)。 (3)心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)監(jiān)測:用美國產(chǎn)ATL-ULTRAMARK 8型多普勒超聲心動圖儀檢測，包括左心房內(nèi)徑(left atrium inside diameter，LAId)、左心室舒張末期內(nèi)徑 (left ventricular internal diameter at end-diastole，LVEDd)、右心房內(nèi)徑 (right atrium internal diameter，RAId)、右心室內(nèi)徑 (right ventricular internal dimension，RVId)、舒張期室間隔厚度 (interventricular septal thickness，IVST)、舒張期左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，并采用 Devereux公式計(jì)算出左室心肌重量 (left ventricle myocardium，LVM)和左室心肌重量指數(shù) (left ventricle myocardium index，LVMI)。(4)血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)監(jiān)測:采用美國產(chǎn)GE-SEQUORA 512型多普勒超聲檢測頸總動脈內(nèi)徑 (common carotid artery internal dimension，CCAId)、頸總動脈內(nèi)膜中層厚度 (common carotid artery intima-media thickness，CCA-IMT)及頸動脈內(nèi)有無斑塊 (carotid artery plaque score，CAPS)。(5)腎功能指標(biāo)測定:用日本產(chǎn)Olympus2700型全自動生化分析控制儀測出血清肌酐 (creatinine，Cr)、尿酸 (uric acid，UA)，24 h尿白蛋白定量 (total volume urine protein quantitation，TUPQ)，用Cockcroft-Gault公式計(jì)算出內(nèi)生肌酐清除率 (clearance creatinine，CCr)。(6)血脂、血糖測定:禁食12 h，抽靜脈血測定低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL)、空腹血糖 (fast plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后血糖 (postprandial blood sugar，PPBS)。(7)顱腦CT(平掃+增強(qiáng)):評判腦血管意外 (cerebrovascular accident，CVA)，包括腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。(8)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測:采用英國產(chǎn)MPA-S型多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測儀，監(jiān)測項(xiàng)目包括心電圖、低通氣指數(shù) (low ventilation index，LVI)、最長呼吸暫停時(shí)間 (the longest apnea time，LAT)、平均呼吸暫停時(shí)間 (averger apnea time，AAT)、SPO2低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比 (the percent of SPO2lower than 90%time in the entire sleep time，PSPO290)以及整夜睡眠監(jiān)測中患者最低血氧飽和度 (the lowest SPO2，LSPO2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用 (±s)表示，組間定量資料比較采用t檢驗(yàn)，組間定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料自變量和因變量之間用直線相關(guān)分析，計(jì)數(shù)資料采用等級相關(guān)分析，r2越接近1，回歸性越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組人體測量指標(biāo)、血壓、生化指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組與對照組的性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓、患高血壓年限、BMI、WHR、腎功能指標(biāo)、LDL、HDL、FPG及 PPBS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組的低通氣指數(shù)為 (3.32±0.76)s、最長呼吸暫停時(shí)間為 (34.84±9.98)s、平均呼吸暫停時(shí)間為 (27.53±6.71)s、SPO2低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比 (2.14±0.09)%，對照組的低通氣指數(shù)(0.12±0.08)s、最長呼吸暫停時(shí)間 (6.33±2.64)s、平均呼吸暫停時(shí)間 (5.53±3.02)s、SPO2低于90%的時(shí)間占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比 (9.06±4.50)%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為 22.54，15.02，16.60和 10.47，P＜0.05)。

2.3 靶器官指標(biāo)比較 實(shí)驗(yàn)組患者NC、心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo) (包括IVST、LVPWT、LVM及 LVMI)、血管結(jié)構(gòu)指標(biāo) (CCAId、CCA-IMT)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);實(shí)驗(yàn)組患者的CAPS人數(shù)、心律失常人數(shù)及CVA人數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見表2)。

表1 兩組對象一般情況比較Table 1 Comparison of patients'basic characteristics between two groups

2.4 相關(guān)分析

2.4.1 線性相關(guān)分析 心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)IVSd、LVPWd、LVM、LVMI，血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)CCAId、CCA-IMT，睡眠呼吸暫停監(jiān)測指標(biāo)LVI、LAT、AAT、PSPO2、LSPO2均為計(jì)量資料，且成正態(tài)分布。以靶器官損害指標(biāo) (包括心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)和血管結(jié)構(gòu)指標(biāo))為因變量，影響靶器官損害的LVI、LAT、AAT、PSPO2、LSPO2為自變量進(jìn)行線性相關(guān)分析，與總體相關(guān)系數(shù)接近 (P＜0.05，見表3)。

2.4.2 等級相關(guān)分析 CAPS、CVA、心律失常發(fā)生率為計(jì)量資料，不服從正態(tài)分布，將CAPS分為有或無，AAT分為3個(gè)等級 (1級＜10 s，20 s≥2級≥10 s，3級＞20 s)，LSPO2分為4個(gè)等級 (1級95%～85%，2級84%～70%，3級69%～51%，4級≤50%)，以CVA、心律失常發(fā)生率為因變量，AAT、LSPO2為自變量行等級相關(guān)分析，CAPS、CVA、心律失常與AAT及LSPO2均相關(guān) (P＜0.05，見表4)。

表2 兩組靶器官指標(biāo)比較Table 2 Comparison of indicators of target organs between two groups

表3 實(shí)驗(yàn)組睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)與靶器官損害指標(biāo)線性相關(guān)分析結(jié)果(r值)Table 3 Linear correlation analysis between index of OSAS and target organs

表4 實(shí)驗(yàn)組睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)與靶器官損害指標(biāo)等級相關(guān)分析結(jié)果(r值)Table 4 Rank correlation analysis between index of OSAS and target organs

3 討論

多數(shù)學(xué)者認(rèn)同OSAS引發(fā)高血壓的觀點(diǎn)，但對靶器官損害的機(jī)制尚有爭論，本研究通過實(shí)驗(yàn)組與對照組的各項(xiàng)指標(biāo)比較與分析，兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、血壓 (收縮壓/舒張壓)、患高血壓年限、BMI、WHR、腎功能指標(biāo)、LDL-C，HDL-C及空腹、餐后血糖比較，均無明顯差異，提示在血壓升高程度及年限無差異的情況下，性別、年齡、吸煙、飲酒、肥胖，脂類代謝，糖代謝對引起OSAS合并高血壓患者的靶器官損害及單純高血壓的靶器官損害無明顯差異。

實(shí)驗(yàn)組心臟結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)、血管結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)、心律失常人數(shù)均明顯高于對照組，提示OSAS合并高血壓除了高血壓本身導(dǎo)致的靶器官病理性損害外，還有獨(dú)立的損害機(jī)制。本研究中0SAS合并高血壓患者在睡眠期間呼吸道阻塞，必須頻繁醒來以恢復(fù)呼吸，形成睡眠分裂，出現(xiàn)低氧血癥。監(jiān)測結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組LVI、LAT、AAT、PSPO2、SPO2與對照組有顯著差異。對于正常人，低氧血癥并不導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增加;而對于OSAS患者，低氧引起周圍血管的交感縮血管反應(yīng)和交感神經(jīng)興奮明顯增強(qiáng)，引起血壓升高。通氣恢復(fù)后，胸腔壓力變小，靜脈回流增加，心輸出量增加，增加的心輸出量進(jìn)入收縮的周圍血管，使血壓進(jìn)一步增高。通氣恢復(fù)后，又出現(xiàn)呼吸暫停，如此反復(fù)，交感神經(jīng)處于興奮狀態(tài)的時(shí)間越來越長，作用于外周血管引起外周血管收縮，總外周阻力增高，血壓增高;并導(dǎo)致全身中小動脈病變，管壁增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致血管內(nèi)膜中層厚度及斑塊形成。作用于心臟，心肌肥厚，心臟增大，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，尤以左心室結(jié)構(gòu)和功能改變較為顯著，這與Baguet等［3］的報(bào)道相符。由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變也導(dǎo)致心律失常的發(fā)生［4-5］。同時(shí)，本研究也顯示了腦血管意外的發(fā)生率明顯高于對照組，可能由于交感神經(jīng)的興奮，使腦血管長期收縮，引起缺血性卒中，增加了腦血管意外的發(fā)生，這與Munoz等［6］研究的結(jié)果一致。另外，在OSAS合并高血壓患者中，由于呼吸道阻塞不能正常呼吸，需用力呼吸加以補(bǔ)償，同時(shí)胸腔負(fù)壓增大，靜脈回流增多，使左右心室前負(fù)荷增大，最終導(dǎo)致心臟的損害，Kathleen等［7］研究也證實(shí)了這可能是OSAS合并高血壓引起靶器官損害的另一途徑。

本研究中實(shí)驗(yàn)組頸總動脈內(nèi)徑和頸總動脈內(nèi)膜中層厚度均顯著高于對照組，提示動脈粥樣硬化的形成，并累及心臟和血管的改變。同時(shí)本研究也顯示OSAS合并高血壓患者夜間平均呼吸暫停時(shí)間較長，導(dǎo)致低氧血癥。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道SAS合并高血壓患者低氧血癥可能激發(fā)了動脈血管內(nèi)皮功能的改變，誘發(fā)了炎性遞質(zhì)的釋放［8-9］，其中主要是C反應(yīng)蛋白水平升高，促發(fā)了全身多器官動脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致器官功能和結(jié)構(gòu)的改變，這可能是SAS合并高血壓患者引起靶器官損害的又一途徑。

相關(guān)分析顯示，睡眠呼吸暫停指標(biāo)包括低通氣指數(shù)、最長呼吸暫停時(shí)間、平均呼吸暫停時(shí)間、整夜睡眠檢測中患者最低血氧飽和度與心臟結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)、血管結(jié)構(gòu)損害指標(biāo)，心律失常及腦血管意外的發(fā)生率有明顯相關(guān)性。在OSAS合并高血壓疾病發(fā)展過程中，伴隨著低通氣指數(shù)、最長呼吸暫停時(shí)間、平均呼吸暫停時(shí)間、整夜睡眠檢測中患者最低血氧飽和度增加，靶器官損害越來越嚴(yán)重，這可能是OSAS合并高血壓患者的靶器官損害甚于單純高血壓組的主要原因之一。

綜上所述，OSAS合并高血壓患者由于夜間頻繁缺氧，引起呼吸暫停指標(biāo)的異常改變，通過交感神經(jīng)的興奮、體液因子的改變導(dǎo)致血管心臟結(jié)構(gòu)的改變，加重了靶器官的損害。同時(shí)，OSAS合并高血壓患者由于呼吸費(fèi)力，引起胸腔壓力的改變，也導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)功能的改變。由于上述因素導(dǎo)致心臟血管結(jié)構(gòu)功能的改變，引起心律失常、腦血管意外的發(fā)生率顯著增高。認(rèn)識這些，對正確全面評估OSAS合并高血壓患者的靶器官損害，制定正確的預(yù)防治療方案有很好的指導(dǎo)作用。

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