糖耐量減低者血漿同型半胱氨酸、內皮素的變化及二甲雙胍的干預作用研究

吳標良，王民登，韋 華，何明杰

糖耐量減低 (IGT)是糖尿病 (DM)發生前的一個臨床階段。同型半胱氨酸 (Hcy)、內皮素 (ET)是血管內皮損害因子，與動脈病變密切相關［1］。有研究證實，IGT者動脈硬化病變的發生率明顯高于正常糖耐量 (NGT)者［2］，其具體發病機制尚未完全闡明。本研究通過觀察IGT與其他糖耐量水平者Hcy、ET的差別以及IGT患者二甲雙胍干預治療后Hcy、ET的變化情況，探討IGT對Hcy、ET的影響及二甲雙胍干預治療對IGT患者的血管保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共有166例受試者，均來源于我院2009年1月—2010年6月門診或住院患者，年齡 (50.75±8.64)歲，其中男102例，女64例。納入標準:(1)初診患者，既往無糖尿病及其他內分泌疾病;(2)無腫瘤、肝臟疾病、腹瀉、感染、自身免疫性疾病、心腦血管疾病等病史;(3)肝、腎功能正常。清晨空腹狀態下口服75 g葡萄糖耐量試驗 (OGTT)，根據世界衛生組織 (WHO)1999年糖尿病診斷標準分類［3］，將研究對象分為3組:(1)NGT組51例:空腹血糖(FBG)3.9～6.0 mmol/L，OGTT 120 min血糖 (2 hPBG)＜7.8 mmol/L;(2)IGT組70例:FBG＜7.0 mmol/L，OGTT 2 hPBG 7.8～11.1 mmol/L;(3)2型糖尿病 (T2DM)組45例:FBG≥7.0 mmol/L和 (或)OGTT 2 hPBG≥11.1 mmol/L。

對IGT組患者行隨機、雙盲、安慰劑對照干預治療試驗，干預組 (二甲雙胍組)和對照組 (安慰劑組)各35例。干預組用藥為鹽酸二甲雙胍片 (上海信宜制藥，生產批號:20100213 C)，0.5 g，3次/d，口服;對照組給予安慰劑。共觀察半年，試驗期間每2～4周門診隨訪1次，試驗開始和終止時行OGTT試驗。對各組血壓血脂升高患者予常規降壓調脂治療。

1.2 指標測定方法 Hcy采用酶聯免疫吸附 (ELISA)法測定，ET采用放射免疫法測定，均使用配套試劑盒，按說明書進行;余生化指標均由我院檢驗科使用美國貝克曼COULTER LX20全自動生化分析系統測定。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以 (±s)表示，多組間比較采用方差分析，治療前后差異比較采用配對t檢驗 (差值不符合正態分布時使用配對秩和檢驗)，指標相關性采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同糖耐量人群的一般情況及生化指標比較 T2DM組年齡較NGT、IGT組偏大，差異有統計學意義 (P＜0.05)。NGT、IGT、T2DM 3組人群中，反映血糖水平的指標 ［包括FBG、2 hPBG、糖化血紅蛋白 (HbA1c)］、總膽固醇 (TC)及三酰甘油 (TG)間差異有統計學意義 (P＜0.05);性別構成、體質指數 (BMI)、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)間差異無統計學意義 (P＞0.05)，具有較好的可比性。NGT、IGT、T2DM 3組患者中，血Hcy及ET水平逐漸升高，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 不同糖耐量人群的臨床情況和生化指標比較Table 1 Comparison of clinical condition and laboratory data in different glucose tolerance groups

2.2 Hcy及ET水平與其他因素的相關性分析 相關性分析顯示，Hcy水平與年齡、TG、OGTT 2 hPBG、HbA1c呈正相關 (r值分別為0.157、0.159、0.287、0.219，P＜0.05);ET水平與FBG、OGTT 2 hPBG、HbA1c、TC、TG呈正相關 (r值分別為0.164、0.623、0.339、0.243、0.342，P ＜0.05)。

2.3 IGT組干預試驗結果 二甲雙胍組有4例因副作用退出，1例失訪，共30例完成研究，其中男19例，女11例，年齡(52.00±8.99)歲;安慰劑組2例失訪，共33例完成研究，其中男20例，女13例，年齡 (50.39±9.72)歲。應用二甲雙胍治療后的IGT患者，其BMI、FBG、2 hPBG、HbA1c、LDL-C較安慰劑組降低更顯著，差異有統計學意義 (P＜0.05)，提示二甲雙胍治療后IGT患者的糖脂代謝異常改善明顯。與治療前相比，二甲雙胍組血清Hcy、ET水平治療后顯著降低，差異有統計學意義 (t值分別為7.123、9.142，P＜0.01);安慰劑組前后無明顯變化，差異無統計學意義 (t值分別為2.540、2.064，P＞0.05);兩組間比較差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

3 討論

IGT是一種糖尿病前期狀態，IGT使冠狀動脈、頸動脈以及外周動脈的粥樣硬化表現更明顯，從而使心血管事件的發生率及心血管疾病死亡率顯著增加［2］。Hcy是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物，蛋氨酸在細胞內脫甲基化生成，從腎臟排出，Hcy代謝過程需維生素B12、葉酸等參與。當Hcy代謝和排泄受阻就在細胞內積聚，進入血液循環形成高Hcy血癥。高Hcy可加速動脈血管平滑肌細胞的增殖，并可能在一定劑量范圍內造成動脈血管平滑肌細胞的超氧化損害增加，使機體粥樣硬化進程加速［4］，研究表明其與冠心病的發生明顯相關［5］。國內外已有研究表明糖尿病血管并發癥與血管功能受損密切相關［6］，ET為內皮分泌的一種血管活性物質，是現階段所知人體內活性最強的長效縮血管多肽，在人體內分布廣泛，具有強大的平滑肌收縮和促進平滑肌分裂增殖作用，是啟動和促進動脈硬化形成的重要步驟。ET主要由血管內皮細胞合成，通過激活血管平滑肌纖維中Na+/H+和Na+/Ca2+交換，增加細胞內Ca2+的濃度，產生持續的縮血管效應［7］。長期升高可引起心、腦、腎等器官的大、中血管及微血管持久性收縮痙攣，血管管腔狹窄和血管內皮損傷，加重缺血、缺氧，使ET進一步升高，這種惡性循環是導致糖尿病血管病變發生、發展的重要因素，所以說ET水平升高是血管內皮損傷的標志。本研究結果顯示，Hcy水平與年齡、TG、OGTT 2 hPBG、HbA1c呈正相關，ET水平與FBG、OGTT 2 hPBG、HbA1c、TC、TG呈正相關，IGT患者Hcy及ET水平明顯高于NGT者，Hcy、ET水平與糖耐量狀態密切相關，說明在IGT階段有效控制血清Hcy、ET水平可能延緩糖尿病病情發展，減少血管并發癥的發生。

表2 二甲雙胍組及安慰劑組治療前后臨床情況和生化指標比較Table 2 Comparison of clinical condition and laboratory data in metformin and placebo groups

二甲雙胍能提高胰島素受體酪氨酸激酶的活性，增加胰島素受體的數量及胰島素與靶組織的親和力，促進葡萄糖轉運蛋白的轉位和抑制糖異生，減少肝臟葡萄糖的產生，具有胰島素增敏作用［8］。英國前瞻性糖尿病研究及后續隨訪研究顯示，二甲雙胍可降低30%的T2DM大血管病變危險性。二甲雙胍對IGT的早期干預可以降低血糖和體質量，使31%的患者免于進展為T2DM［9］。本研究結果發現，給予二甲雙胍進行干預治療后，伴隨糖、脂代謝紊亂的改善，Hcy、ET水平均明顯降低，表明二甲雙胍干預治療可以顯著改善機體的內皮功能。內皮損傷在動脈粥樣硬化進程中的重要作用已得到公認，而動脈粥樣硬化是糖尿病血管并發癥的病理基礎。因此，應用二甲雙胍治療可大大有益于減少IGT患者心血管疾病風險，此外二甲雙胍尚具有不引起低血糖的特性，更符合生理性的血糖控制［10］。因此，對于IGT患者，早期行二甲雙胍干預治療將使患者得到較大的益處。

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10 Mashavi M，Hanah R，Boaz M，et al.Effect of homocysteine-lowering therapy on arterial elasticity and metabolic parameters in metformin-treated diabetic patients ［J］.Atherosclerosis，2008，199(2):362-367.