35例肺癌腦膜轉移瘤臨床及預后因素分析

陳忠杰，伊 帥，王 平

（天津醫科大學腫瘤醫院放射治療科，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060）

腦膜轉移瘤最早提出是在140年前,到目前為止，患者生存期無明顯提高[1]。在現今治療技術下，中位生存期為2～4個月。大約24%～34%患者死于單獨腦膜轉移瘤；22%～25%死于腦膜轉移瘤同時合并腫瘤全身擴散；19%～44%死于原發腫瘤進展；大于10%患者死于其他原因。腦膜轉移瘤現無標準治療方法，主要包括腦室腹腔分流術、放療、鞘內化療和全身化療[2-3]。隨著惡性腫瘤治療技術的提高，患者生存期延長，肺癌腦膜轉移瘤發病率逐年增高。本文通過回顧性分析35例肺癌腦膜轉移患者病歷資料，總結影響患者生存期的預后因素，探討該病的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 35例病歷資料來自天津醫科大學腫瘤醫院，確診時間為1998年7月~2008年7月，隨訪時間截止到2009年12月，隨訪率95%。35例患者中男性23例，女性12例；年齡27～72歲，中位年齡58歲；病理分類腺癌最多（26例，占肺癌病例的74%），其次為鱗癌（6例，17%）、小細胞癌（2例，6%）、腺鱗癌（1例，3%）。確診原發灶與發現腦膜轉移間隔時間為5～28例病歷資料來自天津醫科大學腫瘤醫院80d，中位時間為407 d；11例患者合并腦實質及腦外多發轉移，9例合并腦實質轉移，6例合并腦外轉移，9例患者單純肺癌腦膜轉移。

1.2 臨床表現 35例肺癌腦膜轉移瘤患者中，顱內高壓癥狀表現為頭痛17例（48.6%），惡心嘔吐7例（20.0%）。顱神經受損癥狀共5例（14.3%），主要表現為言語不清、眼瞼閉合不全、視物重影、面癱、飲水嗆咳及伸舌右偏等；脊神經受損癥狀共3例（8.6%），主要表現為四肢麻木、肢體乏力及神經痛等癥狀。其他癥狀癲癇抽搐11例（31.4%）、腦膜刺激征2例（5.7%）。

1.3 診斷 所有35例患者均經臨床診斷、強化MRI和腦脊液細胞學檢查確診。31例患者行顱腦強化MRI檢查，其中12例顯示廣泛腦膜轉移，16例腦膜病變單純局限于大腦區域，3例單純局限于小腦區域。顱腦強化MRI檢查典型表現為腦膜增厚或結節、腦膜線樣強化或彌漫強化等直接征象或腦實質容量變小、腦水腫腦室周圍水腫等繼發性改變。本組腰穿患者共8例，蛛網膜下腔開放壓力高于160 mmH2O者4例，腦脊液發現癌細胞5例（另外3例腰穿患者經強化MRI確診），陽性率為62.5%，蛋白質升高7例，葡萄糖下降6例。

1.4 治療 根據患者具體情況選擇單用或聯合應用全腦放療、鞘內化療和全身化療。14例患者行全腦放療，全腦放療采用6MV-X線直線加速器外照射，其中8例給予40Gy/20f，2例給予30Gy/10f，其余4例因體質差等各種原因未完成放療。18例患者行全身化療，其中15例行含鉑方案化療（1例加用特羅凱分子靶向治療），2例單藥VM-26化療，1例單藥BCNU化療。鞘內化療患者中7例行甲氨蝶呤（10mg或12.5mg每周1次或2次）+地塞米松10 mg鞘內注射，1例患者行阿糖胞苷（40 mg每周1次）+地塞米松10 mg鞘內注射，鞘內化療周期為5～7次。鞘內化療患者中僅有1例鞘內注射甲氨蝶呤后誘發癲癇發作，其他患者無明顯并發癥。35例患者中4例因嚴重高顱壓癥狀行腦室腹腔分流術，1例行腦轉移灶切除術。

1.5 統計學方法 本研究中生存期定義為患者從確診腦膜轉移瘤到死亡的間隔時間。采用Kaplan-Meier法評估各組生存率并繪制生存曲線，log-rank檢測組間生存差異，Cox多因素回歸模型進行預后分析。統計軟件應用SPSS 16.0，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 生存結果 所有患者在隨訪期間內全部死亡，患者總生存期為2～719 d，中位生存期為89 d，1年生存率為5.7%。

2.2 單因素分析 單因素分析結果顯示：KPS評分，確診原發灶到腦膜轉移間隔時間，放療劑量，原發灶控制情況為顯著因素，組間生存期差別具有統計學意義，見表1。

2.3 Cox模型多因素分析 Cox模型多因素分析結果顯示確診原發灶到發現腦膜轉移間隔時間、原發灶控制情況為獨立預后因素，見表2。

表1 35例肺癌腦膜轉移瘤患者單因素分析結果

表2 35例肺癌腦膜轉移瘤患者多因素分析結果

3 討論

肺癌腦膜轉移瘤患者大多為腫瘤晚期，生存期短，表現為顱內高壓和復雜多樣的神經系統受累的癥狀和體征。本研究亦顯示35例患者出現多種顱神經和脊神經受損及其他癥狀和體征。文獻報道鞘內化療相比其他治療方法未能明顯提高生存期，但治療并發癥提高了47%，因此對腦膜轉移瘤患者選擇合適的治療方法非常有意義。另外，治療前有必要預測患者的生存期，對生存期短的患者沒有必要再給予創傷性治療，以減輕患者痛苦，提高生活質量。文獻報道以下情況積極治療弊大于利：（1）原發腫瘤惡性度高，未得到控制；（2）蛛網膜下腔及腦實質的大腫塊；（3）腦脊液循環梗阻；（4）出現腦膜轉移相關腦病。

本研究單因素分析證實原發灶得到控制的肺癌腦膜轉移瘤患者生存期明顯延長，相對于原發腫瘤未控的患者中位生存期提高了77 d，并有統計學意義。單因素分析亦顯示原發灶確診到腦膜轉移間隔時間≥400 d為延長生存期的顯著預后因子，間隔時間延長同時也說明了原發腫瘤得到有效的控制。有文獻報道135例腦膜轉移瘤回顧性分析，單因素分析發現原發灶確診到腦膜轉移間隔時間＞12個月為生存期延長的顯著預后因素,與本研究結果一致[4]。本研究多因素分析顯示原發灶控制與否和原發灶確診到腦膜轉移間隔時間為患者生存的獨立預后因素。多數文獻顯示患者KPS評分為預測患者生存期的顯著預后因素，美國NCCN指南把腦膜轉移瘤患者分為高危組和低危組，高危組定義為：KPS評分＜70分，多發的嚴重的神經系統損害和腫瘤全身擴散[5]。本研究單因素分析也顯示KPS評分為患者生存期的顯著預后因子，但多因素分析無統計學意義，考慮和統計分析中多因素重疊效應影響有關。

本研究顯示全腦放療≥30 Gy的患者生存期明顯延長，并有統計學意義，說明患者體力狀態好，能夠耐受全程放療的預后較好。雖然回顧性研究顯示鞘內化療能夠延長生存期，但是隨機對照試驗未能證實鞘內化療的好處[6]，筆者期待著正在進行的EORTC26051試驗結果，該試驗為脂質體阿糖胞苷鞘內化療相對于姑息治療的隨機對照研究。為數眾多的文獻報道全身化療能夠提高腦膜轉移癌患者的生存期，一些作者認為全身化療是該病的最重要的治療方法[7]。本研究單因素分析顯示雖然行全身化療的患者生存期延長，但無統計學意義，可能與病例數少有關。

隨著靶向藥物的發展，現在開始應用于肺癌腦膜轉移瘤的治療[8]。最新文獻報道對貝伐單抗敏感的肺癌腦膜轉移瘤患者使用阿瓦斯汀治療后其腦脊液VEGF下降水平與臨床療效呈正相關[9]。在大劑量吉非替尼（≥1250 mg/d）治療表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細胞肺癌腦膜轉移患者的前瞻性臨床試驗中,早期的臨床反應、腦脊液變化及影像結果明顯好轉[10]。對吉非替尼初始反應較好的肺癌腦膜轉移患者應用厄洛替尼治療也取得了滿意的療效[11]。筆者期待著更有效的方法應用于肺癌腦膜轉移瘤的治療，延長患者的生存期。

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