不同濃度脂肪乳注射液在全合一營養液中的穩定性研究

安 龍 ，王汝濤 ，，趙 雯 ，胡惠靜 ，陳 濤 ，

(1.陜西脂質體工程技術研究中心，陜西 西安 710075; 2.西安力邦制藥有限公司，陜西 西安 710075;3.空間生物實驗模擬技術重點實驗室·西北工業大學生命學院，陜西 西安 710072)

全合一營養液臨床主要用于不能通過胃腸道攝取營養物質的危重患者，多采用混合法配制。將營養物質如脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、電解質、維生素及微量元素等，按一定順序加入3 L輸液袋，混合后靜脈給藥。此法在美國和歐洲已普及應用于臨床[1]。由于全合一營養液配方特殊、復雜，多種成分混合可能發生相互作用，因此高濃度脂肪乳制劑的穩定性不佳，易產生脂肪乳微粒聚集、粒徑增大、絮凝等現象，給藥后可引起血栓性靜脈炎[2]。筆者分別對3種不同濃度的脂肪乳制劑在全合一營養液中的穩定性進行了研究，以期為全合一營養液的臨床應用提供有價值的參考。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

NanoZS型激光動態光散射儀/Zeta電位儀(英國Malvern公司)。脂肪乳注射液(西安力邦制藥有限公司，濃度分別為10%，20%，30%);5%復方氨基酸注射液(四川科倫藥業有限公司);50%葡萄糖注射液(中國大冢制藥有限公司);10%葡萄糖注射液(陜西濟生制藥有限公司);維他利匹特、水樂維他、格利福斯、安達美均由華瑞制藥有限公司提供;10%葡萄糖酸鈣、10%氯化鉀、10%氯化鈉均由陜西京西藥業有限公司提供;25%硫酸鎂(天津藥業有限公司);蘇丹紅Ⅰ號(國藥集團)。

1.2 方法

1.2.1 全合一營養液配制

根據臨床上成年人1日所需的能量制訂處方(表1)。將葡萄糖酸鈣注射液、安達美、水樂維他和氯化鉀注射液加入葡萄糖注射液中混勻得到溶液1;格利福斯和硫酸鎂注射液加入復方氨基酸注射液中得到溶液2;混合溶液1和2得到溶液3;維他利匹特加入脂肪乳制劑得到溶液4;最后混合溶液3和4得到全合一營養液[3]。

1.2.2 穩定性考察

室溫 25 ℃靜置 0，2，6，12，24，36，48 h 后取樣，考察營養液穩定性。外觀檢察:觀察營養液是否有分層、絮凝、沉淀現象，液面瓶壁是否出現油痕與析出物。蘇丹紅檢測:0 h和48 h取樣10 mL，置50 mL燒杯中，加入5 mg油溶性染料蘇丹紅，輕搖并用玻璃棒攪拌，如果脂肪乳發生破乳，蘇丹紅會在營養液中溶解擴散。脂肪乳粒徑與 Zeta 電位檢測:在 0，2，6，12，24，36，48 h 時分別取 100 mL樣品，用注射用水稀釋100倍，對照組取10%，20%，30%脂肪乳各10 μL稀釋1000倍，將稀釋后的樣品注入激光粒度分析儀，分別測定平均粒徑和Zeta電位值，每份樣品測定3次(n=3)。

表1 全合一營養液的組成(mL)

1.2.3 統計學處理

2 結果

2.1 外觀變化

3組全合一營養液外觀與脂肪乳類似，均為白色乳濁液，室溫下靜置48 h后其液面出現白色薄層，但輕搖后立即消散，無絮凝、沉淀和分層現象。

2.2 蘇丹紅染色結果

未出現溶解擴散現象(圖1)，說明3組營養液中的脂肪乳均未發生破乳。

圖1 蘇丹紅在全合一營養液中溶解情況

2.3 乳粒平均粒徑變化

對照組10%，20%，30%脂肪乳制劑平均粒徑分別為(270.6±6.8)nm，(320.3 ±1.3)nm，(397.8±14.8)nm。10%，20%和 30%脂肪乳制劑配制全合一營養液中乳粒平均粒徑隨時間的變化曲線見圖2。經Prism 5.0軟件分析，每組全合一營養液各時間點平均粒徑值無顯著性差異(P＞0.05)，與對照組相比也無顯著性差異(P＞0.05)。

2.4 乳粒Zeta電位變化

圖2 全合一營養液中脂肪乳平均粒徑隨時間變化的曲線

對照組10%，20%，30%脂肪乳制劑中乳粒Zeta電位分別為－(45.56±6.6)mV，－(43.65±2.7)mV，－(42.40±2.7)mV。10%，20%，30%脂肪乳制劑配制全合一營養液中乳粒Zeta電位隨時間的變化曲線見圖3，在48 h時乳粒Zeta電位分別為－(77.38±13.8)mV，－(85.22±10.6)mV，－(67.73±5.6)mV，絕對值均大于對照組。經Prism 5.0軟件分析，每組全合一營養液各時間點間Zeta電位值均無顯著性差異(P＞0.05)。

圖3 全合一營養液中脂肪乳ZETA電位隨時間變化曲線

3 討論

全合一營養可使輸入體內的營養物質較好地代謝和利用，尤其是氨基酸和能源物質同時輸入體內，更有利于前者合成蛋白質[3]。但在將各種營養成分混合、儲藏的過程中，相對于原來的單一制劑，各營養成分穩定性會有所下降，尤其是脂肪乳制劑，易造成全合一營養液乳粒絮凝和聚集變大。由于人類毛細血管內徑為6～8 μm，若靜脈輸入直徑大于10 μm的微粒過多，容易造成血管堵塞，有產生血栓性靜脈炎的危險[2]。2005年版《中國藥典(二部)》規定靜脈用乳狀液型注射液中90%乳滴的粒度應小于1 μm，并不得有大于5 μm的乳滴，因此保證脂肪乳穩定性對注射安全至關重要。影響脂肪乳穩定性的因素主要為pH和電解質。pH或Zeta電位增大，乳劑趨于穩定。當脂肪乳中陽離子濃度達到某個特定的值時，會中和乳粒的電荷，導致乳粒間的排斥力降低而出現絮凝和聚集。一旦聚集過度，會使乳粒粒徑變大、破裂，產生油水分離。其中二價陽離子(Ca2+，Mg2+)對脂肪乳的穩定性影響比一價陽離子(K+，Na+)大，應控制一價陽離子濃度小于150 mmol/L，Mg2+濃度小于 3.4 mmol/L，Ca2+濃度小于 1.7 mmol/L[4]。

為了避免上述兩種因素對脂肪乳穩定性的影響，在配制營養液時應注意其混合順序。葡萄糖注射液為酸性液體，pH約為3.5～5.5，而脂肪乳的穩定pH為7～9，故不能直接將兩者混合。氨基酸分子能接受或釋放H+，具有緩沖和調節pH的作用，因此應將葡萄糖和氨基酸混合后再加入脂肪乳?？紤]到電解質對脂肪乳穩定性的影響，應先用葡萄糖和氨基酸溶液充分稀釋陽離子，最后再加入脂肪乳。又因未稀釋的Ca2+和PO43－直接混合，會產生磷酸氫鈣沉淀形成，導致輸入營養液的患者發生間質性肺炎、肺栓塞、肺衰竭進而威脅生命[5]，因此本試驗在配制時將Ca2+加入葡萄糖注射液，PO43－加入氨基酸注射液，之后再合并二者。

30%脂肪乳注射液是目前濃度最高、磷脂含量最低的脂肪乳制劑。相對于其他濃度乳劑，它具有最高的單位容積能量值(12.5 kJ/mL)和最低的磷脂/甘油三酯值(0.04)，與人體內乳糜微粒相同，因此最有利于人體對脂質的代謝和利用。但磷脂作為乳化劑，含量過少不利于全合一營養液保持穩定，目前相關的文獻報道較少[6]。筆者的觀察結果顯示，30%脂肪乳在25℃下貯存48 h后，無破乳現象，乳粒的平均粒徑和Zeta電位均無明顯變化(P＞0.05)。

在試驗觀察期內，3組全合一營養液乳粒的平均粒徑與對照組相比無明顯差異，從粒徑分布圖中也未發現粒徑大于5 μm的粒子，說明乳粒具有良好的穩定性，完全符合臨床應用的安全要求。對于膠體粒子，Zeta電位絕對值小于14 mV時易發生凝聚[7]。本試驗中3組全合一營養液乳粒的Zeta電位絕對值均遠遠大于14 mV，穩定性良好，蘇丹紅的溶解擴散試驗也說明了全合一營養液未發生破乳現象。綜上所述，在觀察期48 h內，10%，20%，30%脂肪乳制劑能在全合一營養液中保持穩定，因此將其應用于臨床是安全有效的。

[1]Mehta RC，Head LF，Hazrati AM，et al.Fat emulsion particle－size distribution in total nutrient admixtures[J].Am J Hosp Pharrm，1992，49(11):2749－2275.

[2]黃 晨，馬愛珠，郎麗萍，等.電解質對全靜脈營養液穩定性的影響[J].中國藥物與臨床，2008，8(4):307－309.

[3]吳國豪.全合一營養液的配置[J].上海護理，2004，4(4):56－57.

[4]Trissel LA.Handbook on injectable drugs[M].14th Edition.American Society of Health－System Pharmacists，2007:82－92.

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[6]陸維祺，黃德驤.30%英脫利匹特配制全合一營養液的穩定性和療效[J]. 中國臨床營養雜志，2000，8(2):120－121.

[7]Brown R，Quercia RA，Sigma R.Total Nutrient Admixture[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，1986，10(6):650－658.