胰島素治療糖尿病不良反應的臨床分析

周國堅，諶劍飛

1.廣東省珠海市第二人民醫院藥劑科，廣東珠海 519020；2.廣東省珠海市第二人民醫院內分泌科，廣東珠海 519020

隨著糖尿病的日益增多，胰島素的使用已成倍劇增，其不良反應也在迅速增加，因此醫、患雙方都應高度重視。在這些不良反應中，嚴重者還可危及患者的生命。如何科學選擇和應用胰島素，確保患者的臨床安全性，已成為糖尿病治療中的主要問題之一。本文對我院近3年來，部分使用胰島素治療患者出現的不良反應進行回顧性分析，并就其中相關問題進行探討，以提高對胰島素的應用水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2010年12月我院門診和住院使用過胰島素注射的部分糖尿病患者516例。納入標準：①入選患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。②胰島素不良反應排除了因其他非降糖藥物和因素引起。③嚴重低血糖發生神志不清、腦部損害及昏迷者除外。516例患者中，1型糖尿病（T1DM）37例，2型糖尿病（T2DM）479例；男 284例，女232例；年齡 16～91歲，＞60歲 218例；病程 1個月～30年；并發癥有視網膜病變、腎臟病變、周圍神經病變、糖尿病足，多見于T1DM及T2DM病程長或血糖控制不良者；合并癥有高血壓病、心腦血管病等，多見于年齡大或高血脂、高凝血癥和高黏血癥的T2DM患者。

1.2 方法

1.2.1 調查方法 采用病歷、門診問診及問卷調查分析方法，分別對各組數據進行比較。

1.2.2 治療方法 單用胰島素治療組：①普通胰島素強化治療組33例，多為T1DM和T2DM病情較重患者，3～4次/d，皮下注射，用量為36～72 U/d；②單用諾和靈30R治療組37例；③單用甘舒霖30R治療組51例；④單用諾和銳30治療組34例；⑤單用賴脯胰島素25R治療組48例，其中②、③、④、⑤組均為1日2次皮下注射，用量均為24～48 U/d；⑥單用甘精胰島素治療組102例，1日1次皮下注射，用量為18～36 U/d。胰島素聯用磺脲類等口服組：①甘舒霖30R和口服藥治療組63例；②賴脯胰島素25R和口服藥治療組48例；③甘精胰島素和口服藥治療組90例。三組中①、②組為1日1～2次皮下注射，用量為20～40 U/d，③組為1日1次皮下注射，用量為10～20 U/d，聯合用藥者均為T2DM。全部病例胰島素使用時間為3個月～22年。

1.2.3 低血糖程度評估 以詢問和病歷記載為主，發生過至少2次以上低血糖臨床表現為評估依據。因目前尚無統一標準，本文參照相關文獻內容擬定[1-2]：①重度低血糖為需要別人幫助或急診住院的低血糖發作，事件發作時可能沒有測定血糖，但有引起低血糖的誘因及神經系統的臨床表現，通過補充葡萄糖能使血糖恢復正常和神經系統癥狀得到明顯改善，或測得血糖在＜2.8 mmol/L以下；②輕度至中度癥狀性低血糖為伴有典型臨床癥狀的低血糖發作，并經血糖檢測在2.8～3.9 mmol/L之間；③無癥狀性低血糖為不伴有明顯臨床癥狀的低血糖發作，但經檢測血糖＞3.9 mmol/L。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 不良反應的表現形式和發生率

在516例患者中不良反應最多為低血糖106例，占總病例的20.6%，其中，老年人41例，占低血糖發生率的38.7%；其次為體重增加（1年以上≥5 kg）37例，占總病例的7.1%，尤以T2DM者腹部脂肪增厚較著；其他少見的有全身過敏反應1例；局部過敏反應9例，占總病例的1.9%，為注射部位出現的紅腫、瘙癢、水泡、硬結等；面部及下肢水腫9例，占總病例的1.7%；脂肪組織增生及胰島素抗體產生各3例，Somongyi現象2例，脂肪萎縮1例。

2.2 胰島素品種與低血糖發生率的關系比較

在療程中，低血糖發生率與胰島素品種關系密切，其中以普通胰島素組最高、程度最重，33例均有低血糖出現，發生率為100.0%，重度9例，占27.3%。甘舒霖30R組51例，低血糖發生率為35.9%（18例）。諾和靈30R組37例，9例發生低血糖，發生率為24.3%。賴脯胰島素25R組58例中6例出現低血糖，發生率為10.3%。諾和銳30組34例，4例出現低血糖，發生率為11.7%。甘精胰島素組最少，102例中發生低血糖6例，為3.9%。除賴脯胰島素25R組與諾和銳30組比較無差異性改變外，其他各組比較，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。 見表 1。

2.3 胰島素品種與夜間低血糖發生率的關系比較

①分析表1中315例單純使用胰島素病例，發生夜間低血糖反應55例，其中，癥狀性低血糖36例，占65.5%；無癥狀性低血糖19例，占34.5%，兩者差異有高度統計學意義（P＜0.01）。②夜間低血糖發生率、程度與胰島素不同品種、治療方法密切相關，以普通胰島素強化治療組最高，其中，重度低 血糖 5例[（2.36±0.32）mmol/L]，癥狀性低血糖 20 例[（2.85±0.39)mmol/L）]，兩者發生率共為 75.7%，無癥狀性低血糖 8 例[（3.52±0.26 mmol/L）]，發生率為 24.3%；其次為甘舒霖 30R 治療組，重度 2 例[（2.42±034）mmol/L]，癥狀性 5 例[（2.82±0.32 mmol/L）]，兩者發生率為 13.9%，無癥狀性者 4 例[（3.58±0.36 mmol/L）]，為 7.9%；諾和靈 30R 治療組發生癥狀性和無癥狀性低血糖各 2 例 [（2.69±025）mmol/L、（2.86±0.36）mmol/L]，均為5.3%；賴脯胰島素25R治療組與諾和銳30治療組發生癥狀性低血糖各1例，分別為1.7%和2.9%，無癥狀性各 2 例 [（3.69±023）mmol/L、（3.56±0.28）mmol/L）]，為3.4%與5.8%；甘精胰島素治療組夜間低血糖發生率最低、程度最輕，僅有 3 例[（3.75±027）mmol/L]均為無癥狀性者，占2.9%；其中，甘精胰島素治療組、賴脯胰島素25R治療組及諾和銳30治療組低血糖水平（濃度）與普通胰島素強化治療組比較，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。

2.4 胰島素品種與口服降糖藥聯用發生低血糖發生率比較

在療程中，胰島素品種與口服降糖藥聯用時，低血糖發生率兩者同樣關系密切。在甘舒霖30R和硫脲類相同劑量聯用組63例中，低血糖發生率為33.3%，重度者占4.7%，癥狀性者占25.4%，無癥狀性者占3.2%；賴脯胰島素和硫脲類相同劑量聯用組48例中，低血糖發生率為16.7%，其中癥狀性者（含重度1例）占12.5%，無癥狀性者占4.2%；甘精胰島素和硫脲類相同劑量聯用組90例中，低血糖發生率為6.7%，其中，癥狀性和無癥狀性者均占3.3%。甘舒霖組與賴脯胰島素組、甘精胰島素組比較，差異均有高度統計學意義（均 P＜0.01）。 見表 2。

2.5 胰島素與其他不良反應的關系

①體重增加見于胰島素長期使用（超過1年）或用量顯著增加的T2DM者。②過敏反應多發生在普通胰島素、甘舒霖或諾和靈使用者，諾和銳30R、賴脯胰島素25R與甘精胰島素組中相對較少。在516例患者中，僅有1例患者對以上所有胰島素品種都發生過敏反應，改用口服降糖藥未見過敏反應，原因不明，可能與自身敏感體質有關。③面部或下肢水腫多發生于注射劑量過大、總量過多和對胰島素過敏的患者。

3 討論

胰島素的不良反應主要有低血糖、體重增加、全身或局部過敏反應、脂肪組織增厚，少見的有水腫、脂肪萎縮、胰島素抗體產生、Somongyi現象、視力障礙等[3-4]。糖尿病引起的低血糖反應原因非常復雜，但胰島素是促其發生的主要因素，特別是在劑量高于患者的需求量時，更易頻發。DCCT研究中強化治療血糖控制組嚴重低血糖發生率是常規治療組的3倍，其中55%患者發生于夜間睡眠狀態時，36%表現為未感知的低血糖[5]。一組全國多中心研究表明，甘舒霖30R和諾和靈30R治療300例糖尿病患者結果顯示，前者12周低血糖發生率為22%，后者為14%，夜間低血糖發生率分別為8%和3%[6]，本組觀察分析發現夜間低血糖發生率較高，可能與咨詢問診追述病史較長和調查問卷、隨訪較長有關。老年患者因合并多種臟器功能減退或器官疾病，對低血糖反應不如其他年齡患者敏感，若用胰島素強化治療更易發生低血糖，嚴重者將會刺激心腦血管系統，誘發心律失常、心肌梗死、腦卒中，或危及生命等[7]。因此不宜對老年糖尿病進行此種療法，預防低血糖比高血糖更加重要。本文用普通胰島素強化治療糖尿病患者引起低血糖的發生率和癥狀程度也論證了這一點。本文106例低血糖中，老年患者41例，占低血糖的38.7%，故而為防止低血糖的發生，應進行血糖自我監測，根據每餐血糖量值，調整胰島素的用量為首要措施。胰島素的藥理性質、作用機制，即品種不同，也是可否發生低血糖的重要原因之一[8]。如普通胰島素或預混胰島素發生低血糖的幾率顯著高于胰島素樣物質諾和銳、賴脯胰島素和甘精胰島素，后三者，尤其是甘精胰島素因系長效胰島素，具有持續24 h的作用時間和藥代動力學/藥效學譜，可模擬非糖尿病生理學基礎胰島素的分泌，注射后無明顯峰值曲線，能有效、平穩地降低血糖，使糖化血紅蛋白達標＜7%，低血糖特別是夜間低血糖發生率很低，故現被國內外糖尿病病學會推薦為優化基礎胰島素[9]。然而需要注意的是無論是何種胰島素如與磺脲類、格列奈類聯合使用，都可增加發生低血糖的危險，本文結果也顯示胰島素樣與磺脲類聯合治療糖尿病，雖是每日1次注射，而與單用胰島素比較，低血糖反應發生率顯著升高；若與雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、格列酮類聯合，則相對安全，低血糖發生率較少見[10]。

表1 不同品種胰島素發生低血糖情況比較（例）

表2 胰島素聯合口服藥發生低血糖情況比較（例）

本研究發現體重增加發生率居第2位，尤系腹部脂肪增厚，機制尚未明了，可能與胰島素促進脂肪代謝轉運異常有關，腹圍增加預示今后并發心腦血管病增加。研究顯示，在胰島素治療的第1年內體重可增加5 kg左右。國內報道最多者3年增長15 kg，盡管血糖、血壓、血脂都獲得了良好的控制，然體重增加≥5 kg組患者的C反應蛋白、腫瘤壞死因子、體重指數等明顯高于體重無增加患者，這些物質可導致心血管系統的炎癥反應、氧化應激、結構重塑和功能異常，或抵消血糖降低帶來的益處[11-12]。胰島素過敏因素諸多，除某些胰島素制劑中含有雜質蛋白外，尚與患者個體差異以及免疫功能強弱有關，癥狀以局部多見，全身反應較少，胰島素抗體產生也與含有雜質蛋白有關，選用品質好的胰島素是關鍵，高純度可溶性胰島素的使用，可顯著降低過敏反應發生。此外，胰島素泵對胰島素脫敏有一定的作用，但體質差或對藥物過敏者仍應慎用[13]。胰島素控制血糖后可能發生水腫，多見于面部或四肢等部位，現認為與胰島素促進腎小管重吸收鈉而致水鈉潴留有關，稱為胰島素性水腫，水腫多不嚴重，可自行消退。注射胰島素的部位可出現皮下脂肪萎縮，形成不易察覺的小凹陷，原因還不十分清楚，有研究[13]認為是胰島素制劑中雜質的過敏反應或由于免疫復合物沉降所造成。新近研究的細胞超微結構和基因表達譜分析認為，在高濃度胰島素的長期作用下，脂肪細胞對胰島素的反應性急劇下降，造成局部脂肪組織的代謝變化，如瘦素的明顯下降等，是脂肪萎縮的主要原因[14]。但研究發現，使用高純度的人胰島素制劑，并經常更換注射部位可有效預防皮下脂肪萎縮。總之，胰島素不良反應的防范是糖尿病治療成功的重要一環。

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