中晚期食管癌術中胸腔內植入5-氟尿嘧啶緩釋劑58例

曲明江 王啟文 張立新 趙 暉 (吉林省腫瘤醫院胸外2科，吉林 長春 130012)

目前為止外科手術仍是食管癌治療的最有效方法〔1〕。5-氟尿嘧啶 (5-FU)是治療食管癌的一線化療藥物，可是其療效受限于目前的給藥途徑，導致血漿藥物半衰期短、局部藥物濃度低的問題一直未能得到有效解決。近年提出間質性化療的概念，使這一問題迎來解決的契機。植入性5-FU緩釋劑是目前已通過臨床驗證的采用高分子聚合物將化療藥物5-FU經過特殊工藝包裹形成的一種緩釋植入劑，已在消化道腫瘤及乳腺癌等腫瘤的植入性局部化療中廣泛應用并取得了良好的效果，并且其在食管癌術中植入治療的安全性已有較多的臨床研究。本文回顧分析我院收治的中晚期食管癌患者行術中植入5-FU緩釋劑的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院外科擬手術治療的食管癌患者共117例，其中男81例，女36例;年齡42～70〔平均 (56.6±13.8)〕歲:TNM分期為Ⅱ～Ⅲb期 (T1～4aN0～2M0);患者心、肺、肝、腎功能正常:白細胞＞4×109/L，血小板＞100×109/L，無發熱、感染、脫水或酸堿、電解質平衡紊亂等異常情況，能耐受手術及化療。患者病理類型均為鱗狀細胞癌。根據年齡、性別、TNM分期及分化程度進行配對分組，緩釋劑組 (n=58)和普通化療對照組 (n=59)，兩組間無顯著性差異 (P＞0.05)。緩釋性5-FU由安徽中人科技公司提供。

1.2 治療方法 117例在食管癌術中均行食管癌切除，胃、食管端側吻合術，其中行弓上吻合78例，頸部吻合24例，胸頂吻合15例。兩組手術方式比較無顯著性差異。手術切除癌腫并行根治性淋巴結清掃后，緩釋劑組于胸腔沖洗后、關胸前，在腫瘤原發部位、可疑淋巴結轉移區域及可疑亞臨床腫瘤病灶區將5-FU緩釋劑均勻留置，并以蛋白凝膠固定，每一植藥點植藥劑量10 mg。植藥點距離吻合口在3 cm以上。各植藥點間距均大于2 cm。緩釋劑組所用5-FU緩釋劑，在體內緩釋符合一室模型 20 mg/L，半衰期 (t1/2)86.89±18.99，24 h內外周血濃度0.10～0.35 mg/L，術后加行常規化療 (5-FU+亞葉酸鈣+順鉑)。對照組術后行同方案常規化療。

1.3 觀察指標 術后檢測白細胞計數;15 d連續觀察發熱、胸痛、切口愈合情況、吻合口瘺等不良反應與并發癥。患者出院后隨訪2年，觀察腫瘤復發率、死亡率等。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效觀察 兩組術后2年的復發率、死亡率比較有顯著性差異 (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組局部復發率及死亡率比較(n)

2.2 不良反應 緩釋劑組與對照組比較，兩組不良反應差異無顯著性(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組術后并發癥比較(n)

3 討論

對實體腫瘤手術切除是首選〔2〕。目前，對食管癌以手術為主輔助聯合放化療的綜合治療方案已經達成共識。經過廣大臨床及科研工作者不懈的臨床實踐及探索研究，食管癌的整體治療水平較前已有所提高，5年生存率也有了一定的提高，但是總體來講仍不能讓人滿意，5年生存率僅在30%左右。探索新藥物、新劑型及新的給藥方式結合手術綜合治療是目前研究的一個方向〔3〕。外科手術術式及操作技巧的提高已經沒有太多的進步空間，即便是根治性手術也很難清除所有的癌細胞，主要是一些肉眼難以識別的微小殘留癌灶。從微觀角度，分子生物學技術有時也能從傳統病理檢查為陰性的淋巴結中檢測出有微小轉移灶存在的陽性淋巴結，淋巴轉移是術后復發及影響術后5年生存率的主要因素〔4，5〕。有研究表明，腫瘤細胞的脫落種植和微小轉移灶的殘留是局部區域復發的兩大重要因素〔6〕。而清除肉眼無法觀察到的微小轉移灶及亞臨床病灶，這是目前單純依靠手術方法還無法從根本上解決的問題。

手術治療在術后早期對腫瘤的影響存在以下方面的因素:①術后數日內人體產生大量生長刺激因子，促進血管生成、組織細胞生長、創口愈合，同時促進殘留癌細胞快速增長〔7〕。②手術創面導致組織液滲出使細胞增殖的營養成分增加，同時也為殘留癌細胞的迅速增殖提供了充足的營養。③術后機體免疫力降低，對腫瘤的抑制作用減低。④原發腫瘤能抑制繼發腫瘤的生長，原發腫瘤切除后，其抑制作用隨之消失，導致殘留微小癌灶快速增殖，所以食管癌術后能否早期應用有效化療成為取得良好治療效果的關鍵。

食管癌絕大多數是鱗癌，全身化療療效不佳〔8〕，而且術后輔助化療一般都要在術后3 w左右才能進行，更是錯過了消滅微小轉移灶及殘留亞臨床病灶，降低復發率、提高生存率的最佳時機。術后全身化療又因為傳統的給藥途徑，使得其半衰期短、局部有效血漿濃度低的缺點無法彌補。所以在沒有更有效的新藥物研制成功前，新劑型及新的給藥方式結合手術綜合治療是目前能提高療效的最佳途徑。

近年來緩釋抗腫瘤制劑的研究取得了較大的進展，目前已發展了控釋給藥系統(controlled release drug deliver system)和靶向給藥系統(target drug delivery system)〔9〕。我國目前應用的緩釋劑為植入用緩釋5-FU，采用生物組織相容性好的醫用高分子聚合物作骨架制成的新型固體緩釋劑既改變了藥物代謝動力學特點，又改變了給藥途徑。已有研究表明，腫瘤細胞對5-Fu的敏感性由局部藥物濃度和作用時間決定〔10〕，而植入5-FU緩釋劑具有明顯的區域性化療的藥動學優勢和顯著的藥學結果，能促使癌細胞變性壞死，促進癌細胞凋亡〔11〕。

試驗研究表明，手術殘留的癌細胞負荷小，24 h內即迅速進入增殖狀態，增殖比例非常高;此時，自發耐藥細胞數量最少，且幾乎所有細胞均可進入5-FU敏感的時相(G1和S期);手術制造的殘留亞臨床病灶幾乎全部進入了增殖期(化療敏感期)，術中給藥行間質性化療是消滅殘留亞臨床病灶，降低復發率的最佳時機〔12〕。而術中植入5-FU緩釋劑行間質化療正具備如下優勢:①能術中第一時間給藥，掌握最佳時機，且術中操作直觀，定位準確，可多點、多部位植入。②5-FU最小的有效治療濃度為0.05 μg，組織中隨入后產生的局部組織濃度約為其數倍至數百倍，甚至上千倍，這是常規給藥途徑難以達到的〔13〕。組織高濃度有利于細胞內藥物聚集，增加細胞毒作用，起到沖擊治療的效果。還克服了腫瘤細胞的耐藥性，更好地發揮抗癌作用。②5-FU的釋放度為24 h釋放20%左右，120 h釋放40% ～60%左右，360 h釋放75%以上，能持續釋藥長達15 d以上(區域有效藥物濃度維持21 d左右)。④緩釋劑通過抗腫瘤藥物結合基質形成，局部植入后，對腫瘤組織有更好的親和作用，并且避免了靜脈全身給藥，維持了較低的血藥濃度;將5-FU的毒性控制在最小范圍，有效減少了全身性的毒副作用。所以，術中植入5-FU緩釋劑正是適用于解決術后腫瘤增殖活躍而病人耐受力差不能早期化療的難題。術中于腫瘤切除后的瘤床及(或)可疑亞臨床病灶處植入5-FU緩釋劑后，植藥區域形成了一個以瘤體為中心的高濃度藥物區，并呈逐層遞減的藥物濃度梯度，植藥瘤體處保持了長達數十天的高藥物濃度區;與手術和常規全身化療相配合，可起到盡早預防周身微小轉移灶形成，減少術后復發和播散的目的〔14，15〕。

綜上所述，食管癌術后因為根治術不能完全清除微小殘留病灶及微淋巴結轉移灶，而術后初期腫瘤增殖能力增強。過去因為全身化療毒副作用大，患者術后初期身體狀況差，不能早期行術后輔助化療而錯過了因術后腫瘤細胞大量進入增殖期、對化療敏感的最佳時機。而術中植入5-FU緩釋劑的新型治療手段恰好能解決這個問題，并且其局部藥物濃度大、有效藥物濃度作用時間長的特點又彌補了以往給藥途徑局部有效濃度低、半衰期短的缺點和不足。當然，本臨床分析中病例數相對較小，隨訪時間相對較短，存在局限性，以后將進一步增加樣本數并對5年生存率繼續進行隨訪研究。

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