NF-κB信號通路與骨質疏松

吳昆鵬 戴永武 楊巧珠 馬鳳燕 劉 義 (廣東醫學院，廣東 湛江 524000)

核因子Kappa B(NF-κB)最初發現是一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異結合并調節κ輕鏈轉錄的核蛋白因子。隨后發現NF-κB參與細胞生長、分化及炎癥反應等基因表達調控〔1，2〕，同時研究表明在很多常見的情況下出現NF-κB的異常激活或抑制，如腫瘤、糖尿病、動脈粥樣硬化等，這些都表明NF-κB無論是在正常還是疾病狀態下都扮演著重要的角色〔3〕。骨質疏松(OP)是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病。OP發生是由于骨形成和骨吸收的失衡，大量研究表明，NF-κB信號通路不僅在骨形成和骨吸收起著重要作用，而且通過與其他信號通路相互聯系，彼此作用，影響OP的發生。因此，我們就NF-κB信號通路在成骨細胞和破骨細胞中的作用進行綜述。

1 NF-κB 信號通路

哺乳動物的NF-κB家族包含5個成員:RelA(p65)，p50，p52，RelB，和c-Rel。這些成員均在N端含有Rel同源結構域，并以同源或異源二聚體形式存在，能特異地和DNA發生結合。RelA，RelB和c-Rel在C端有一個轉錄激活區(TAD)，p50和p52沒有TAD轉錄激活區，必須依靠和其他轉錄因子共同作用來調節基因的轉錄。p50和p52由分子量相同的蛋白質組成，NF-κB1(p50)由 p50 和其前體 p105 組成，NF-κB2(p52)由 p52和其前體p100組成〔1〕。在許多情況下，RelA、c-Rel和 p50形成異源二聚體通過經典途徑產生信號表達，如RANKL、TNF-α、IL-1刺激〔4〕。RelB、p100與經加工處理后的p52形成異源二聚體，RANK的激活是通過非經典途徑產生信號表達，但與腫瘤壞死因子α受體的激活無關〔5〕(如圖1)。

NF-κB在基因的調節表達的功能是多方面的，NF-κB二聚體與其NF-κB抑制因子(IκB)家族的成員結合，以無活性的三聚體形式存在于胞漿中。經典的 IκB家族成員有 IκBα，IκBβ，IκBε〔6〕。它們均有錨蛋白重復序列，通過與 NF-κB 二聚體結合而干擾核定位信號。IκBα主要通過經典旁路途徑調節Rel/p50異源二聚體。p60/p50異源二聚體普遍存在于哺乳動物中，所以通常所指的NF-κB即是p60/p50。IκBε主要調節RelA/RelA同源二聚體和c-Rel/RelA異源二聚體〔3〕，并對RANKL和TNF-α的刺激產生應答。IκBα蛋白酶體的迅速降解而暴露出NF-κB/p65亞單位上的核轉位信號，使得NF-κB進入核內并與調節細胞因子基因的增強子區相結合，從而啟動這些基因的轉錄過程。誘導NF-κB表達的不僅包括細胞因子，酶和生長因子，也有包括由細胞核返回胞質為下一次激活作準備的RelA/p50異源二聚體所形成的負反饋調節〔3〕。

經典的NF-κB信號的刺激活化主要通過由催化亞單位IKKα，IKKβ和調節亞單位 IKKγ〔也稱NEMO(NF-κB基本調節基因)〕〔3，7〕。IKK 復合物磷酸化產生 IκBα，引導其聚泛素化和通過26S蛋白酶降解使RelA/p50二聚體發生核移位〔8〕。IKKβ在大部分的細胞里主要通過經典途徑調解IκB激酶的活化。相比之下，NF-κB旁路途徑信號的活化主要通過NF-κB誘導激酶激活 IKKα，引導 p100的加工處理，產生 p52/RelB二聚體〔9～11〕。經典的IKK信號另一個重要的效應通過旁路途徑上升表達NF-κB2基因〔12〕。在下文會提及，p100在 TNFα誘導破骨細胞形成有重要的抑制效應。

NF-κB的活化在胚胎發展期間調節軟骨內小骨的形成，在某些病理條件下對骨骼產生影響，包括絕經后OP，炎癥，骨關節炎，感染和轉移性骨病等〔13〕。研究資料表明NF-κB對骨骼的影響主要通過誘導增強破骨細胞的形成和活化，但在成骨細胞也有著重要的作用，將會在下文進行闡述。

圖1 TNF-α和RANKL分別通過經典和非經典通路活化 NF-κB〔14〕

2 NF-κB在破骨細胞中的作用

破骨細胞在維持骨吸收和骨形成的動態平衡中起著重要的作用，而NF-κB活化被認為是成熟破骨細胞存活〔15〕和發揮功能〔16〕的重要調節因子。NF-κB 家族5個成員中，NF-κB1 和NF-κB2在骨中的作用最早被發現。在NF-κB1/2雙基因敲除小鼠模型中意外地發現這種小鼠不能萌牙，并患有由于缺少破骨細胞導致的骨骼硬化癥〔17，18〕。此外，NF-κB1/2雙基因敲除小鼠與RANKL-RANK雙基因敲除小鼠的破骨細胞分化障礙相似，它們的破骨前體細胞都停止在分化階段，并且不能夠表達破骨細胞分化的重要作用因子，如:TRAP、組織蛋白酶K、降鈣素受體等。正常情況下許多細胞的存活都需要NF-κB的表達，研究發現這種NF-κB1/2雙基因敲除小鼠的破骨前體細胞數量增加，但是凋亡沒有增加〔19〕。TNF、LI-1、IL-6 和 RANKL 等細胞因子能夠促進破骨前體細胞向破骨細胞分化，但是這些細胞因子不能促進NF-κB1/2雙基因敲除小鼠的破骨前體細胞分化〔20〕，而 NF-κB1 和 NF-κB2 的單基因敲除小鼠破骨細胞形成正常，并且能增加IL-1促進破骨細胞形成的作用〔20〕，由此可見，在破骨細胞中NF-κB1/2主要作用是調控細胞的分化，并且經典和非經典的NF-κB信號通路在TNF，RANKL，IL-1等誘導破骨細胞形成中起著重要的作用。

C-Rel表達不是RANKL誘導破骨細胞形成所必需的，但是，大部分C-Rel基因敲除小鼠關節的炎癥因子表達和骨磨損明顯減少。RelA基因敲除小鼠的成骨前體細胞中C-Rel的活性沒有變化〔21〕，因此表明C-Rel與RelA在破骨細胞中執行不同的功能。

研究表明破骨細胞形成過程中IKKβ必需的，而IKKα不是必需的。IKKβ基因敲除小鼠存在破骨細胞形成的障礙，而IKKα基因敲除小鼠的骨骼發育和破骨細胞數量都正常。RANKL不能刺激IKKβ基因敲除的小鼠的成骨前體細胞分化成破骨細胞，而TNF或IL-1能夠使其分化成破骨細胞〔22〕。有實驗表明，NIK不是破骨細胞形成必要的，但是RANKL完全不能誘導NIK基因敲除小鼠的破骨前體細胞向破骨細胞分化〔23〕。RelB基因敲除小鼠有輕度的破骨細胞形成障礙，并且與NIK基因敲除小鼠的破骨前體細胞一樣對RANKL誘導分化作用無應答〔24〕。因此RANKL/RANK信號通路促進破骨細胞形成是通過非經典途徑活化NF-κB來完成的。

有實驗顯示，破骨細胞的形成是一個階段性的過程，RANKL誘導破骨前體體細胞分化過程中，RANKL作用在1 h內發現RelA和P50有短暫而快速的增加〔25〕，在作用48～72 h期間，主要是NFATc1，c-Fos表達，而作用72～96 h期間，RelA和p50沒有變化，這些實驗只是在轉錄水平的研究，它們在蛋白質水平上的改變有待進一步研究〔26〕。曾有學者認為OPG/RANKL/RANK信號通路，是影響破骨細胞增殖、分化、功能調節的最主要途徑，但是目前大量研究表明，TNF-α作用于破骨前體細胞后能觀察到NF-κB，c-Fos，NFATc1活性改變，其誘導破骨前體細胞的分化作用不是通過RANKL/RANK信號通路〔26～29〕。RANKL 和 TNF-α 通過相似的途徑激活 NF-κB，c-Fos，NFATc1〔26，28〕，而 且 NF-κB，c-Fos，NFATc1 的 表 達 是RANKL和TNF-α促進破骨細胞分化必不可少的。NF-κB，c-Fos，NFATc1位于 RANKL的下游，NF-κB抑制劑能夠阻斷RANKL和 TNF-α 促進骨吸收的作用〔14〕。TNF-α 和 RANKL誘導的破骨細胞形成作用機制研究顯示，TNF-α在體外能夠誘導RANK基因敲除小鼠破骨前體細胞向破骨細胞分化，但是體內實驗不能誘導RANK基因敲除小鼠破骨細胞的形成〔30〕。在促進破骨細胞形成的作用中，TNF-α與RANKL都能夠促進p100的表達，與RANKL不同的是TNF-α只能將少量的p100轉化為p52，而導致細胞質中有大量的 p100〔31〕。TNF-α 與 RANKL 促進NF-κB2基因敲除小鼠破骨細胞形成的作用效果一樣〔28〕，Yao等為了確定P100是否能夠抑制RANK基因敲除小鼠破骨細胞形成，通過TNF-α作用于RANK單基因敲除小鼠和NF-κB2/RANK雙基因敲除小鼠，結果發現RANK單基因敲除小鼠只有少量的破骨細胞形成，而NF-κB2/RANK雙基因敲除小鼠有大量的破骨細胞形成〔28〕。Tanaka研究也證明NF-κB p100能夠抑制 TNF-α促破骨細胞形成作用〔32〕。體外實驗顯示，TNF-α能夠促進破骨前體細胞細胞膜上的RANK和c-Fms表達，從而放大 RANKL 和 M-CSF 信號〔33，34〕。總體而言，TNF-α與RANKL促進破骨細胞形成與NF-κB信號通道有密切關系，而TNF-α與RANKL能共同促進破骨細胞形成，但是也同時存在差異，而這種差異主要是由于對它們誘導p100向p52轉化的數量不同。

3 NF-κB在成骨細胞中的作用

成骨細胞增殖分化的抑制或成骨細胞凋亡進程的加速，能使骨形成少于骨吸收從而導致OP的發生〔35，36〕，而 NF-κB信號通路在成骨細胞的增殖分化和凋亡過程中都有著重要的作用。早期研究表明，NF-κB p50/p52基因敲除的小鼠沒有破骨細胞的形成，并且成骨前體細胞增多〔37〕。Chang等〔38〕的實驗表明NF-κB的特異性抑制劑IKK-DN和SR-IκBα能促進骨髓間質細胞C2C12向成骨細胞分化并引起Fra-1表達增多，體外實驗證實Fra-1是細胞外基質沉淀和骨形成的關鍵因子〔39，40〕。此外，當NF-κB p65高表達時能夠抑制多個成骨關鍵因子(如:Runx2、sp7、ALP、Ibsp、coll2)的表達和細胞外基質的礦化〔38〕。在卵巢切除的大鼠OP模型中，能看到NF-κB在成骨細胞中異常的活化，目前研究表明，導致NF-κB異常活化的途徑有2種，分別是:①正常情況下，雌激素與雌激素受體結合能抑制NF-κB的表達，在卵巢切除的OP模型中由于缺乏足夠的雌激素與雌激素受體結合導致 NF-κB的異常活化〔41〕;②OP時，T細胞和其他細胞高度表達炎癥細胞因子如:TNF-α、IL-6、IL-1等，能促進成骨細胞中 NF-κB 活化〔42〕，活化的 NF-κB 同時能促進TNF-α、IL-6、IL-1 的轉錄，使其表達增加〔43〕，NF-κB 與炎癥細胞因子形成一個循環放大的過程。大量NF-κB的活化，使骨形成受抑制，導致OP發生。有實驗進一步證實NF-κB在雌激素維持骨平衡中起著重要作用，在成骨細胞MC3T3中，17β-雌二醇對NF-κB基礎活性沒有影響，17β-雌二醇明顯抑制TNF-α誘導的NF-κB，說明雌激素能夠維持NF-κB的活性在一個正常的水平，從而有利于成骨細胞的增殖分化〔44〕。

正常培養的大鼠成骨細胞上有少量Bcl-2、Bax和Fas的表達，其表達并不隨培養時間的延長而有所變化。目前研究顯示Bax的過度表達可以誘導成骨細胞的凋亡〔45〕，而Bcl-2蛋白可以和Bax蛋白相結合抑制細胞凋亡，而Bcl-2的升高并不伴隨Bax水平的改變〔46〕，因此Bcl-2/Bax的比值可用于估計細胞接受凋亡信號后存活與否〔47〕。TNF-α作用于成骨細胞時的Bax表達強于Bcl-2，成骨細胞凋亡增加，同時NF-κB表達也增加，但是有研究顯示在Bcl-2的啟動子有多個NF-κB結合位點，NF-κB 活化時可以上調 Bcl-2 表達，下調 Bax〔48，49〕。同時還有實驗顯示NF-κB抑制劑能通過減少 Bcl-2表達導致細胞凋亡〔50，51〕。因此，我們推斷 TNF-α 誘導成骨細胞凋亡發生不是通過NF-κB信號通路，而NF-κB活化的主要作用是通過上調Bcl-2來抑制細胞的凋亡。總體而言，目前國內外關于NF-κB信號通路在成骨細胞用研究較少，NF-κB信號通路在骨形成中的作用還不十分明確，因此，研究NF-κB信號通路對成骨細胞增殖分化的影響有十分廣闊的空間。

4 總結

從這些研究資料表明經典和旁路的NF-κB信號通路對成骨細胞，破骨細胞增殖，分化有著非常重要的作用。一方面，NF-κB高表達導致破骨細胞增多，骨吸收的增強和抑制成骨細胞的增殖分化，骨形成減少。另一方面，部分NF-κB家族的成員只會在疾病發生的時候表達，例如:Rel B在破骨細胞中的表達。因此，通過研究NF-κB信號通路在OP中的作用，不僅有助于闡明OP的發病機制，同時為臨床上開發抗OP藥提供新的研究靶點，也將為今后進一步探討其治療措施提供新的思路。

1 Karin M，Greten FR.NF-kappaB:linking inflammation and immunity to cancer development and progression〔J〕.Nat Rev Immunol，2005;5(10):749-59.

2 Courtois G，Gilmore TD.Mutations in the NF-kappaB signaling pathway:implications for human disease〔J〕.Oncogene，2006;25(5):6831-43.

3 Vallabhapurapu S，Karin M.Regulation and function of NF-kappaB transcription factors in the immune system〔J〕.Annu Rev Immunol，2009;27(4):693-733.

4 Boyce BF，Xing L.Biology of RANK，RANKL，and osteoprotegerin〔J〕.Arthritis Res Ther，2007;9(Suppl 1):1270-1.

5 Novack DV，Yin L，Hagen-Stapleton A，et al.The IkappaB function of NF-kappaB2 p100 controls stimulated osteoclastogenesis〔J〕.J Exp Med，2003;198(1):771-81.

6 Hayden MS，Ghosh S.Shared principles in NF-kappaB signaling〔J〕.Cell，2008;132(3):344-62.

7 Shibata W，Maeda S，Hikiba Y，et al.Cutting edge:The IkappaB kinase(IKK)inhibitor，NEMO-binding domain peptide，blocks inflammatory injury inmurine colitis〔J〕.J Immunol，2007;179(5):2681-5.

8 Bonizzi G，Karin M.The two NF-kappaB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity〔J〕.Trends Immunol，2004;25(6):280-8.

9 Senftleben U，Cao Y，Xiao G，et al.Activation by IKKalpha of a second，evolutionary conserved，NF-kappa B signaling pathway〔J〕.Science，2001;293(24):1495-9.

10 Yilmaz ZB，Weih DS，Sivakumar V，et al.RelB is required for Peyer's patch development:differential regulation of p52-RelB by lymphotoxin and TNF〔J〕.EMBO J，2003;22(1):121-30.

11 Chaisson ML，Branstetter DG，Derry JM，et al.Osteoclast differentiation is impaired in the absence of inhibitor of kappa B kinase alpha〔J〕.J Biol Chem，2004;279(52):54841-8.

12 Chaisson ML，Branstetter DG，Derry JM，et al.Osteoclast differentiation is impaired in the absence of inhibitor of kappa B kinase alpha〔J〕.J Biol Chem，2004;279:54841-8.

13 Xu J，Wu HF，Ang ES，et al.NF-kappaB modulators in osteolytic bone diseases〔J〕.Cytokine Growth Factor Rev，2009;20(1):7-17.

14 Brendan F，Zhenqiang Yao，Lianping Xing.Functions of nuclear factor κB in bone〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2010;1192(1):367-75.

15 Miyazaki T，Katagiri H，Kanegae Y，et al.Reciprocal role of ERK and NF-kappaB pathways in survival and activation of osteoclasts〔J〕.J Cell Biol，2000;148(12):333-42.

16 Jimi E，Nakamura I，Ikebe T，et al.Activation of NF-kappaB is involved in the survival of osteoclasts promoted by interleukin-1〔J〕.J Biol Chem，1998;273:8799-805.

17 Franzoso G，Carlson L，Xing L，et al.Requirement for NF-kappaB in osteoclast and B-cell development〔J〕.Genes Dev，1997;11(24):3482-96.

18 Iotsova V，Caamano J，Loy J，et al.Osteopetrosis in mice lacking NF-κB1 and NF-κB2〔J〕.Nat Med，1997;3(11):1285-9.

19 Xing L，Bushnell TP，Carlson L，et al.NF-kappaB p50 and p52 expression is not required for RANK expressing osteoclast progenitor formation but is essential for RANK-and cytokine-mediated osteoclastogenesis〔J〕.J Bone Miner Res，2002;17:1200-10.

20 Xing L，Carlson L，Story B，et al.Expression of either NF-kappaB p50 or p52 in osteoclast precursors is required for IL－/－ induced bone resorption〔J〕.J Bone Miner Res，2003;18(2):260-9.

21 Vaira S，Alhawagri M，Anwisye I，et al.RelA/p65 promotes osteoclast differentiation by blocking a RANKL-induced apoptotic JNK pathway inmice〔J〕.J Clin Invest，2008;118(6):2088-97.

22 Ruocco MG，Maeda S，Park JM，et al.IκBkinase(IKK) β，but not IKKα，is a critical mediator of osteoclast survival and is required for inflammation-induced bone loss〔J〕.J Exp Med，2005;201(10):1677-87.

23 Aya K，Alhawagri M，Hagen-Stapleton A，et al.NF-{kappa}B-inducing kinase controls lymphocyte and osteoclast activities in inflammatory arthritis〔J〕.J Clin Invest，2005;115(7):1848-54.

24 Vaira S，Johnson T，Hirbe AC，et al.RelB is the NF-kappaB subunit downstream of NIK responsible for osteoclast differentiation〔J〕.Proc Natl Acad Sci，2008;105(10):3897-902.

25 Asagiri M，Sato K，Usami T，et al.Autoamplification of NFATc1 expression determines its essential role in bone homeostasis〔J〕.J Exp Med，2005;202(9):1261-9.

26 Yamashita T，Yao Z，Li F，et al.NF-kappaB p50 and p52 regulate receptor activator of NF-kappaB ligand(RANKL)and tumor necrosis factor-induced osteoclast precursor differentiation by activating c-Fos and NFATc1〔J〕.J Biol Chem，2007;282(25):18245-3.

27 Boyce BF，Xing L.Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling〔J〕.Arch Biochem Biophys，2008;473(2):139-46.

28 Yao Z，Xing L，Boyce BF.NF-κB p100 limits TNF-induced bone resorption in mice by a TRAF3-dependent mechanism〔J〕.J Clin Invest，2009;119(10):3024-34.

29 Fullerb K，Murphy C.TNFalpha potently activates osteoclasts，through a direct action independent of and strongly synergistic with RANKL〔J〕.Endocrinology，2002;143(3):1108-18.

30 Li J，Sarosi I，Yan XQ，et al.RANK is the intrinsic hematopoietic cell surface receptor that controls osteoclastogenesis and regulation of bone mass and calcium metabolism〔J〕.Proc Natl Acad Sci，2000;97(4):1566-71.

31 Chaisson ML，Branstetter DG，Derry JM，et al.Osteoclast differentiation is impaired in the absence of inhibitor of kappa B kinase alpha〔J〕.J Biol Chem，2004;279:54841-8.

32 Tanaka S，Nakano H.NF-kappaB2 limits TNF-alpha-induced osteoclastogenesis〔J〕.J Clin Invest，2009;119(10):2879-81.

33 Yao Z，Li P，Zhang Q，et al.Tumor necrosis factor-increases circulating osteoclast precursor numbers by promoting their proliferation and differentiation in the bone marrow through up-regulation of c-Fms expression〔J〕.J Biol Chem，2006;281:11846-55.

34 Zhang YH，Heulsmann A，Tondravi MM，et al.Tumor necrosis factor-alpha(TNF)stimulates RANKL-induced osteoclastogenesis via coupling of TNF type 1 receptor and RANK signaling pathways〔J〕.J Biol Chem，2001;276(1):563-8.

35 Xing L，Boyce BF.Regulation of apoptosis in osteoclasts and osteoblastic cells〔J〕.Biochem Biophys Res Comun，2005;328(3):709-20.

36 Jilka RL，Weinstein RS，Parfitt AM，et al.Quantifying osteoblast and osteocyte apoptosis:challenge and rewards〔J〕.J Bone Miner Res，2007;22(10):1492-501.

37 Xing L，Bushnell TP，Carlson L，et al.NF-kappaB p50 and p52 expression is not required for RANK-expressing osteoclast progenitor formation but is essential for RANK-and cytokine-mediated osteoclastogenesis〔J〕.J Bone Miner Res，2002;17(7):1200-10.

38 Chang J，Wang Z，Tang E，et al.Inhibition of osteoblastic bone formation by nuclear factor-kappaB〔J〕.Nat Med，2009;15(6):682-9.

39 Jochum W.Increased bone formation and osteosclerosis in mice overexpressing the transcription factor Fra-1〔J〕.Nat Med，2000;6(9):980-4.

40 Eferl R.The Fos-related antigen Fra-1 is an activator of bone matrix formation〔J〕.EMBO J，2004;23(14):2789-99.

41 Harnish DC.Estrogen receptor ligands in the control of pathogenic inflammation〔J〕.Cur Opin Inv Drug，2006;7(11):997-1001.

42 Jimi E.Selective inhibition of NF-κB blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo〔J〕.Nat Med，2004;10(6):617-24.

43 Xing L，Carlson L，Story B，et al.Expression of either NF-kappaB p50 or p52 in osteoclast precursors is required for IL-l-induced bone resorption〔J〕.J Bone Miner Res，2003;18(2):260-9.

44 Yamaguchi M，Weitzmann MN.The estrogen 17beta-estradiol and phytoestrogen genistein mediate differential effects on osteoblastic NF-kappaB activity〔J〕.J Mol Med，2009;23(2):297-301.

45 Liang M，Russell G，Hulley PA.Bim，Bak，and Bax regulate osteoblast survival〔J〕.J Bone Miner Res，2008;23(5):610-20.

46 Dufour C，Holy X，Marie PJ.Skeletal unloading induces osteoblast apoptosis and targets alpha5beta1-PI3K-Bcl-2 signaling in rat bone〔J〕.Exp Cell Res，2007;313(2):394-403.

47 Wiren KM，Toombs AR，Semirale AA，et al.Osteoblast andosteocyte apoptosis associated with androgen action in bone:requirement of increased Bax/Bcl-2 ratio〔J〕.Bone，2006;38(5):637-51.

48 Catz SD，Johnson JL.Transcriptional regulation of Bcl-2 by nuclear factor kappa B and its significance in prostate cancer〔J〕.Oncogene，2001;20(50):7342-5.

49 Haddad JJ，Land SC.The differential expression of apoptosis factors in the alveolar epithelium is redox sensitive and requires NF-kappaB(RelA)-selective targeting〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2000;271(1):257-67.

50 Fahy BN，Schlieman MG，Mortenson MM，et al.Targeting BCL-2 overexpression in various human malignancies through Nf-kappaB inhibition by the proteasome inhibitor bortezomib〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2005;56:46-54.

51 Shishodia S，Aggarwal BB.Guggulsterone inhibits NfkappaB and IkappaB alpha kinase activation，suppresses expression of anti-apoptotic gene products，and enhances apoptosis〔J〕.J Biol Chem，2004;279(45):47148-58.