肝豆狀核變性的治療預后探討

陳松林 劉小云 周香雪 梁穎茵 李洵樺*

（1 中山大學附屬第一醫院 神經內科，廣東 廣州 510080；2 中山大學附屬第一醫院 中醫科，廣東 廣州 510080）

重病肝豆狀核變性（WD）是常染色體隱性遺傳、銅代謝障礙疾?。灰月赃M行性肝病和（或）錐體外系癥狀為主要表現，是少數可以治療的遺傳病。早期診斷治療，可使患者獲得與健康人一樣的生活和壽命[1]。否則癥狀進行性加重，直至死亡。一般認為，WD初治年齡＞15歲、或（和）頭顱MRI病灶嚴重者，藥物治療難以改善癥狀[2]；其腦皮質發生壞死、囊變等改變是不可逆的[3]。我們跟蹤治療1例WD患者5年，發現上述觀點不完全正確。

1 材料與方法

1.1 一般資料

15歲WD患者，男性，15歲，因行走不穩、動作笨拙、學習成績下降就診。否認其他病史。體檢發現患者角膜K-F環（+）；四肢肌張力鉛管樣增高，輕度痙攣步態，共濟運動功能障礙。其余未見異常。生化檢查：患者血清銅藍蛋白0.08g/L（正常值：0.26～0.36g/L），血清銅0.65mg/L（正常值：0.9±0.1g/L），24h尿排銅（治療前）：648μg/24h（正常值：＜100μg/24h）。肝膽脾B超：肝實質回聲增粗：脾臟增大：長軸12.6cm。臨床診斷WD。

1.2 治療方法

患者2004年9月開始驅銅治療：服用甘草鋅2片，tid；青霉胺0.125，qd，3d，漸漸加量至0.25，tid；肝太樂0.2，tid；美能2片，tid。至2007年，患者服用青霉胺，最多每天6～12片。2007年患者靜脈用二巰基丙磺酸鈉15d。繼用肝豆片（安徽大東方藥業有限公司生產）：6～8片，每天3次；青霉胺0.25，每天3次，青霉胺與肝豆片使用，每3個月交替一次。

患者治療過程中，2007年1、5、7月分別發生癲癇3次。在原來治療基礎上加用妥泰，規范加量至200mg，bid，癲癇癥狀控制。2008年漸減量妥泰，2009年初停用妥泰。

連續記錄其治療方法、臨床療效、24h尿排銅量、頭顱腦磁共振成像變化。

圖1 頭顱MRI示基底節呈WD特征性信號改變（1A、1B），并大片額葉壞死（1C，1D）

圖2 與2004-9-3MRI比較，對應部位異常信號增多（2A、2B）；額葉壞死加重（2C，2D）

圖3 與2005-8-22比較，異常信號顯著減少（3A、3B）；額葉壞死灶幾乎消失（3C、3D）

2 結 果

2.1 治療療效

2005年患者寫字不靈活、全科學習成績下降、四肢關節疼痛等癥狀漸加重，并出現癲癇發作。2007年開始，全部上述癥狀開始好轉，全科學習成績明顯進步；1年后，上述全部癥狀逐漸消失。至2009年6月，上述全部癥狀消失，并考取大學（一本錄?。?。

2.2 24h尿排銅情況

治療前，2004年8月尿排銅：648μg/24h。2004年9月，服青霉胺4d后尿排銅：1262μg/24h。2005年1月，961μg/24h（＜100μg/24h）。2007年6月，414μg/24h（＜100μg/24h）。

2.3 頭顱MR動態觀察

2004年9月3日（治療前）MRI（圖1）。2005年8月22日MRI（圖2）。2009年6月27日MRI（圖3）。

3 討 論

WD患者銅廣泛沉積于基底節等區域，病理改變以尾狀核及殼核神經元脫失為主，導致WD神經系統的臨床表現。WD早期診斷治療效果好；其病型、病情及病程也與預后有關；肝型患者病死率高于腦型[4]；腦型患者吞咽、語言障礙及運動功能障礙，致殘率較高。本文患者（腦型）以智能障礙為主。WD患者認知功能低于正常人[5]。腦型WD患者智能明顯低于正常人，經過驅銅治療智商可有所恢復[6]。但如患者病程長，記憶損害嚴重，預后不佳。早期、正規的治療對其提高和保持記憶力有幫助[7]。本文患者智能下降、腦部損害明顯，治療4年后接近完全恢復，臨床罕見。可能是青少年期腦功能可塑性強，腦組織病變經正規治療，銅沉積消失，神經元再生修復。

經過正規有效驅銅治療6個月后，大多數患者24h尿排銅較治療前明顯降低[8]。尿銅量穩定減少的原因有二[9]：①軀體銅已大部分排出；②患者對青霉胺不敏感。如果是原因①，患者雖然尿排銅量逐漸減少，但臨床癥狀穩定或好轉。所以本文患者尿銅降低應該是原因①。

Haan 等[10]將腦部MR病變信號分為3種：T2WI高信號；T1WI低信號；T2WI低信號。第一種病變最常見，多在基底節、丘腦及下丘區域?；屹|的T2WI高信號是由于水腫、膠質增生、神經元壞死變性所致。白質的T2WI高信號是由于脫髓鞘、軟化，海綿樣變性及空洞形成。第二種病變信號主要發生在蒼白球[11]，多數患者在治療后，隨著臨床癥狀的改善，腦部MRI的異常信號會消失或減少，因為病變早期神經元水腫及膠質增生是可逆的[12]。而WD腦皮質發生壞死、囊變被認為是不可逆的[3]。其機制可能與銅在腦血管周圍的異常沉積有關，此種沉積引起局部缺血，腦組織水腫，導致神經細胞變性、減少，神經纖維脫髓鞘改變，膠質細胞增生，隨著病變發展而出現壞死、囊變。本文病例，經治療后其腦皮質壞死、囊變以及其他病理變化出現明顯恢復，臨床少見。可能是神經原再生修復，或還是膠質細胞增生填空。但其癲癇癥狀消失、腦功能明顯改善，神經原再生修復可能大。

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