基本藥物治療慢性阻塞性肺疾病的應用評價

任汝仙，范治國（1.貴州遵義市第一人民醫院，遵義市563000；.重慶北部新區高新園人民醫院，重慶市40111）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種慢性氣道阻塞性疾病的統稱，簡稱“慢阻肺”，主要指具有不可逆性氣道阻塞的慢性支氣管炎和肺氣腫。雖然支氣管哮喘、肺囊性纖維化、彌散性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎等也有氣流受阻，但均不屬于COPD。

目前，已發現可致COPD的內、外因危險因素有：（1）吸煙；（2）大氣污染和粉塵；（3）感染；（4）遺傳因素和肺發育不良；（5）副交感神經功能亢進、氣道高反應性；（6）炎癥細胞生成，包括巨嗜細胞、T淋巴細胞、嗜中性白細胞、嗜酸性白細胞、氣道上皮細胞等在肺部不同部位大量增殖和激活，釋放多種炎癥介質，引起肺組織的損傷[1]。當小氣道發生慢性炎癥時，細胞浸潤、中性粒細胞、肺泡巨噬細胞、淋巴細胞等多種炎癥細胞釋放白介素（IL）-1、IL-4、IL-8、白三烯等生物活性因子，通過不同環節促進慢性炎癥的產生和發展，黏膜充血、水腫也使氣道管壁增厚。隨著疾病進展，當出現阻塞性肺氣腫時，組織彈性回縮力減低，呼氣流速減慢，小氣道在呼氣期容易發生閉合，導致氣道阻力更大。由此可見，COPD至少影響呼吸、感知和全身。COPD的主要癥狀體現在3個方面：（1）咳嗽與咳痰；（2）呼吸困難；（3）早期體征：隨著病情的發展，出現桶狀胸，前后徑增大，肋間隙增寬，呼吸后期減弱，觸診語顫減弱或消失；感染時肺部可有濕性音，缺氧明顯時出現紫紺[2]。COPD屬于首部《中國國家處方集》闡述的重要疾病之一，應用國家基本藥物較多，本文旨在評價其效果和合理應用原則。

1 COPD的藥物治療方案

根據COPD的病情，其治療分為穩定期治療和急性加重期。治療使用的4類藥物大致相同，不同的是使用藥品的種類、品種、劑量、時機有所不同。用于COPD的藥物主要有：1）支氣管平滑肌舒張劑，包括腎上腺素能β受體激動藥，膽堿能受體阻斷藥，包括磷酸二酯酶抑制劑、腎上腺皮質激素、白三烯受體阻斷藥[3]；2）鎮咳藥；3）祛痰藥和黏痰調節劑；4）抗生素。其中，支氣管平滑肌舒張劑多屬于《國家基本藥物目錄·基層醫療機構衛生配備使用部分》（2009年版）所收錄的藥品。2003年COPD全球倡議（GOLD）推薦的COPD治療方案詳見表1。

表1 2003年版GOLD推薦的COPD治療方案

2 治療COPD的基本藥物

2.1 白三烯受體阻斷藥

研究顯示，扎魯司特等可拮抗在人體傳導氣道平滑肌的所有3個白三烯肽的收縮活性，包括白三烯C4、C5和E4，且程度相同。產生的作用有：①有效預防白三烯多肽所致的氣道通透性增加而減輕氣道水腫，抑制白三烯多肽產生的氣道嗜酸性細胞浸潤，抑制淋巴細胞和組織細胞升高，減少因肺泡巨噬細胞刺激產生的過氧化物，并能抑制抗原激發產生的氣道高反應和血小板活性因子引起的支氣管痙攣；②抑制由運動引起的支氣管痙攣、狹窄；③預防和減輕黏膜炎癥細胞浸潤；④降低支氣管的高氣道反應性[4]。40例支氣管哮喘或COPD患者（各20例）均于發作期服用扎魯司特1次20 mg，bid，連續2周。治療前2組患者的白三烯D4（LTD4）、嗜依紅細胞（EOS）高于正常，清晨峰值流速（PEFR）低于正常。治療后2組LTD4、EOS均下降，PEFR升高30%（P＜0.01）[5]。另一項研究[6]顯示，服用孟魯司特組與對照組比較，運動后1 s用力呼氣量（FEV1）、晝夜間的最大呼氣流量（PEF）值和哮喘癥狀分數均有不同程度改善，β2受體激動藥的用量減少。

2.2 ICSs

近年來，ICSs為治療成人和兒童哮喘、COPD開拓了一條新途徑。ICSs抗炎癥作用強，作用直接，所需劑量極微，因而所致全身不良反應較小，可縮短療程，成為長期治療持續性哮喘的首選藥[7]。ICSs的主要作用機制有：①減少前炎癥細胞因子的產生和釋放。國外研究認為，穩定期COPD者吸入倍氯米松6周后，支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的IL-8含量顯著減低，且能有效地緩解由季節性花粉所致過敏性哮喘兒童的癥狀[8]。②降低COPD體內多種炎癥介質的水平。③可使組蛋白脫酰基化，抑制炎癥細胞因子基因轉移，能重新活化組蛋白脫酰基酶的活性，從而抑制炎癥細胞因子基因的表達。小劑量茶堿可活化組蛋白脫酰基酶，減少COPD患者痰液中的炎癥細胞數量，提示小劑量茶堿聯合腎上腺皮質激素治療COPD不失為一種有效的抗炎癥策略。④對穩定期的COPD、ICSs無論是短期或是長期治療，均可改善臨床癥狀，減少急性發作頻率。歐洲肺部健康研究組進行的總計1 116例患者參與的隨機、對照試驗中，采用曲安西龍每次600 μg，bid，吸入治療。平均隨訪40個月后發現，曲安西龍組的癥狀評分和因呼吸系統疾病而就診的次數明顯低于對照組[9]。另在以中、重度COPD患者為主要研究對象的ISOLDE試驗中，長期吸入氟替卡松者出現急性加重的機會比對照組低25%。此外，有研究表明ICSs和長效β2受體激動藥聯合治療，出現的協同作用可能和下列作用機制有關：①ICSs具有抗炎作用，增加氣道β2受體的數量和敏感性；②長效β2受體激動藥的平滑肌松弛作用具有支氣管擴張和保護作用，并增加ICSs的活性，增強ICSs抗炎作用；③ICSs可上調β2受體的表達[10]；④2藥聯合有平衡抗炎和支氣管擴張的作用，減少激素用量，改善患者生活質量。國外一些研究均已證實上述結論。一項將門診1 465例COPD者隨機分為沙美特羅組、氟替卡松組、沙美特羅/氟替卡松聯合治療組和安慰劑組的研究，發現以聯合治療組患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）、生活質量改善最為明顯，癥狀最少，且發生不良反應的危險并未增加[11]。

2.3 黏液調節劑

黏液調節劑用于COPD的作用有：①能分裂痰液黏蛋白、糖蛋白多肽鏈上等分子間的二硫鍵，使分子變小，降低痰液的黏度，并改變其組分和流變學特性；②增加黏膜纖毛的轉運，增加痰液的排出，利于止咳和消除呼吸道阻塞；③改善呼吸道分泌細胞的功能，修復黏膜和促進氣管分泌，降低痰液的黏滯度，使之借助于咳嗽反射易于咯出；④抑制支氣管杯狀細胞的增生；⑤對抗炎癥和修復黏膜，增加抗感染藥向支氣管黏膜和上皮組織的滲透，提高抗生素在氣道的藥物濃度[12]。對來自807例急、慢性阻塞性支氣管炎患者，比較乙酰半胱氨酸與羧甲司坦或安慰劑的療效差異，結果證實厄多司坦既可影響氣道黏液的生化性質，又可改變呼吸參數和黏液流變學參數，促使痰液易于清除[13]。

2.4 磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）

茶堿是一種支氣管舒張藥，通常用于支氣管哮喘和穩定期COPD的治療，對COPD急性加重期的療效不顯著。其藥理作用表現為：①松弛支氣管平滑肌，對支氣管黏膜的充血、水腫有緩解作用；②增加心排血量，擴張入球和出球腎小動脈，增加腎小球濾過率和腎血流量，抑制腎小管重吸收鈉離子和氯離子，具利尿作用；③改善COPD患者膈肌收縮力，減少呼吸肌疲勞。臨床上茶堿雖然被列為支氣管擴張藥，但實際上其支氣管擴張效應較弱，其對于氣流受限性疾病的治療作用，可能主要是通過茶堿的非支氣管擴張效應[2]。

3 治療COPD藥物的應用原則

3.1 白三烯受體阻斷藥

①白三烯受體阻斷藥暫不宜應用于急性發作的治療，不宜突然代替腎上腺皮質激素，也不適用解除哮喘急性發作時的支氣管痙攣；②白三烯受體阻斷藥起效時間慢，作用較弱（相當于色甘酸鈉），一般連續應用4周后才見療效，且有蓄積性，僅適用于輕、中度哮喘和穩定期的控制，或合并應用以減少腎上腺皮質激素和β2受體激動藥的劑量；③在治療哮喘上不宜單獨應用，對12歲以下兒童、妊娠、哺乳期婦女宜在權衡利弊后慎用；④高濃度的扎魯司特可抑制肝藥酶CYP1A2，競爭性抑制氨茶堿的分解，使茶堿血藥濃度升高，故與茶堿聯用時，應監測茶堿的血漿濃度。

3.2 ICSs

①ICSs為控制呼吸道炎癥的預防性用藥，起效緩慢且須連續、規律應用2 d以上方能充分發揮，因此即使是患者在無癥狀時仍應常規使用。②ICSs僅能較低程度地起到應急性支氣管擴張作用，且給藥后有一定的潛伏期，在哮喘發作時不能立即奏效，不應作為哮喘急性發作的首選藥。對哮喘急性發作和支氣管平滑肌痙攣者宜合并應用β2受體激動藥，以盡快松弛支氣管平滑肌。③初始劑量宜小，維持量因人而異。當嚴重哮喘或哮喘持續發作時，可考慮給予全身性激素治療，待緩解后改為維持量或轉為吸入給藥。④ICSs長期、高劑量應用時，可能發生全身反應，包括腎上腺皮質功能低下、兒童青少年發育遲緩、骨內礦物質密度減少、白內障和青光眼。雖上述反應發生的可能性和程度遠小于口服治療，但對長期接受ICSs治療的患兒建議定期監測身高。另外，從口服激素治療轉為吸入丙酸氟替卡松治療的患者有可能出現腎上腺功能減退，所以應特別小心，并定期監測其腎上腺皮質功能。⑤對于患有活動性肺結核者和肺部真菌、病毒感染者，兒童、妊娠及哺乳期婦女慎用ICSs。如發生感染，則應首先給予抗生素，但須在用藥前采樣進行細菌培養和藥物敏感試驗。⑥鑒于少數患者在用藥后發生聲音嘶啞和口腔咽喉部位的念珠菌感染，噴ICSs后應立即采用氯化鈉溶液漱口，以減少進入體內的藥物數量和口腔真菌繼發感染的機會。⑦聯合應用茶堿等磷酸二酯酶抑制劑時建議進行血漿藥物濃度監測。⑧對于哮喘者，在癥狀控制后應逐漸停止氣霧劑給藥，一般在用藥后4～5 d緩慢減量。吸入ICSs后可能發生反常性的支氣管痙攣伴哮喘加重，此時應立即吸入速效和短效ICSs[14]，并立即停用ICSs，如有必要，選用另一種替換療法。

3.3 黏液調節劑

①司坦類黏液調節劑均有對消化道產生刺激的癥狀，常見惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、食欲不振、胃灼熱、胃腸出血或味覺異常，有時出現頭暈、頭痛、皮疹等不良反應。故對消化道潰瘍者慎用。②黏液調節劑可致肝功能障礙或心臟衰竭者惡化，對心、肝功能不全者應慎用。③鑒于被稀釋后的痰液借助咳嗽反射而排出，在使用司坦類黏液調節劑后暫緩繼用強效鎮咳劑，以免被稀釋的痰液堵塞氣道[15]。

3.4 磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）

①多索茶堿對急性心肌梗死者禁用，且不得與其他黃嘌呤類藥物合用，與麻黃堿或其他擬腎上腺素藥合用須慎重。②二羥丙茶堿對活動性消化潰瘍和未經控制的驚厥性疾病患者禁用；對哮喘急性嚴重發作的患者不宜選用；對高血壓或消化道潰瘍出血史患者慎用；大劑量時可致中樞興奮，預服鎮靜藥可防治。③茶堿緩釋片和氨茶堿對茶堿類藥物過敏者禁用；對急性心肌梗死、嚴重心肌炎、活動性消化潰瘍者、驚厥者禁用；對心律失常、青光眼、充血心力衰竭、肺源性心臟病者、高血壓、冠心病、嚴重低血氧癥、甲狀腺機能亢進者、妊娠及哺乳期婦女慎用。④氨茶堿80%～90%在體內被肝臟的混合功能酶代謝，而老年人的肝血流量明顯降低，65歲老年人的肝血流量僅為年輕人的40%～50%；肝藥酶的活性也隨年齡的增長而下降，功能性肝細胞也減少，因此肝功能都有不同程度的降低，半衰期因此延長。所以，老年人服用氨茶堿后容易較快出現氨茶堿中毒，表現為煩躁、嘔吐、憂郁、記憶力減退、定向力差、心律紊亂、血壓急驟下降等現象，甚至死亡。上述反應老年人較中青年人敏感，且容易發生。因此，對于急性心肌梗死、低血壓、甲狀腺機能亢進者禁用。用藥前，一定要仔細詢問氨茶堿的用藥史，小劑量試用。一旦發現患者有胃部不適或興奮失眠，可用地西泮、復方氫氧化鋁等藥物來對抗或停藥。⑤茶堿類藥物易引起胃腸道不良反應，餐后服用可減輕胃腸刺激，同時應注意避免飲用咖啡、茶、可口可樂等飲料。⑥應用茶堿或茶堿控釋片（舒弗美）、氨茶堿、膽茶堿、二羥基茶堿（喘定）等，由于其可提高腎血流量，具利尿作用，使尿量增加而易致脫水，從而出現口干、多尿或心悸，而哮喘者又往往伴有血容量較低，因此應適量補充液體，多喝水或桔汁，至少每日2 000 mL[15]。

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