TACE聯合FOLFOX4方案治療中晚期肝細胞癌的臨床觀察

何興平，高 云，楊勝利（四川攀枝花市中心醫院，攀枝花市 617067）

原發性肝細胞癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，在我國及東南亞國家較為常見。我國肝細胞癌發病總數約占世界的43%，每年因為肝細胞癌死亡總數約占世界的40%。原發性肝細胞癌的首選治療方法是手術切除，但肝細胞癌的惡性程度較高，早期發現率較低，大部分肝細胞癌發現時已是中晚期，錯過了手術治療的時機，并且許多患者的病灶為多發性癌結節，不能手術切除。目前，經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）被公認為是不能進行手術切除的肝細胞癌的首選治療方法。但是由于肝癌結節血供多來自肝動脈，而癌結節周圍血供來自于門靜脈，肝動脈栓塞只可導致癌結節的大部分壞死，故單用TACE難以達到根治，術后局部或全身復發率高，總體生存率低。而化療作為一種全身性治療手段，能夠降低腫瘤局部復發及遠處轉移的風險，從而提高患者的生存率。本研究旨在探討在TACE術后使用FOLFOX4方案化療的療效。

1 資料及方法

1.1 一般資料

病例納入標準如下：（1）病理確診為肝細胞癌；（2）分期為Ⅱb以上，由于各種原因無法手術切除；（3）手術前未行任何新輔助治療；（4）肝功能Child-Pugh A級或B級；（5）治療前Kamofsky評分≥60分，預計生存期＞3個月；（6）腫瘤占肝臟70%以下，門靜脈主干非完全阻塞者；（7）無主要臟器功能障礙、門靜脈主干有完全癌栓等化療禁忌證。回顧性研究2010年7月－2011年1月入住我院72例肝細胞癌患者，37例患者納入分析，腫瘤大小：2.0 cm×3.0 cm×1.5 cm～15.0 cm×19.0 cm×16.0 cm。其中，男性25例，女性12例；年齡34～72歲，中位年齡51歲；甲胎蛋白（AFP）陽性28例，陰性9例。

1.2 方法

采用Seldinger穿刺插管技術，經皮右側股動脈穿刺插管至肝總動脈，數字減影血管造影決定肝癌供血動脈分支后，插管至肝腫瘤血管。原則上采取超選擇插管聯合用藥，即經導管向瘤體的主要供血動脈內緩慢推注40%碘化油10～20m L和阿霉素40～60mg混合成的乳狀液，后行順鉑40～60mg+5-氟尿嘧啶1.0 g灌注（即三聯化療栓塞），栓塞后再造影觀察栓塞情況。術后常規對癥處理，如水化、止吐、抗感染等。重復TACE治療的次數根據患者一般狀況、血常規、肝腎功能、治療反應和耐受性等確定，一般治療2～6次，每次間隔1～2個月。第1次TACE術后1周開始行FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑85mg·m－2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣200mg·m－2，靜脈滴注2 h，第1、2天；5-氟尿嘧啶400mg·m－2，靜脈推注后，以600mg·m－2持續靜脈滴注22 h，第1、2天。每3周為1個周期。治療開始前測定肝臟形態、腫瘤大小、AFP作為基線，治療后3個月內每月測定1次，以后每3個月測定1次，直至患者去世或隨訪終點。治療后3、6個月行CT斷層掃描，了解肝臟形態及腫瘤情況。

1.3 療效評價及不良反應評估

治療3月后，根據腹部增強CT掃描結果和RECIST療效評定標準確定完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算腫瘤控制率（TGCR）。根據世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準評價不良反應。

2 結果

2.1 療效評估

37例患者接受FOLFOX4化療周期數為4～12，中位數為6周期。經治療后，1例為CR，17例為PR，12例為SD，7例為PD，RR為48.6%，TGCR為81.1%。

2.2 不良反應

化療主要不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經毒性、疲乏。不良反應為Ⅰ～Ⅲ度，未出現Ⅳ度不良反應，經對癥處理后均可緩解，無化療相關死亡，詳見表1。

表1 TACE聯合FOLFOX4方案治療中晚期肝細胞癌的不良反應統計Tab 1 Adverse drug reaction of TACE combined w ith FOLFOX4 in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

3 討論

原發性肝細胞癌是我國常見的惡性腫瘤，由于起病隱匿，確診時大部分已屬中晚期，失去手術機會，治療效果差，是嚴重威脅我國人民生命健康的疾病。TACE治療肝細胞癌的原理主要基于肝癌及肝臟的生理學特性，特別是腫瘤血管構成。肝臟有肝動脈及門靜脈雙重供血，而肝癌結節血供的95%～99%來源于肝動脈[1]，因此阻滯肝動脈供血致使肝腫瘤缺血、壞死，而正常肝組織的供血基本不受影響。TACE一方面可以提供較高的腫瘤局部化療藥物濃度，同時將化療藥物的全身毒性降至最低；另一方面通過隨后的動脈栓塞減少腫瘤血供，增加化療藥物接觸時間來增強抗腫瘤效應并阻滯了腫瘤血供，致使腫瘤細胞缺血、缺氧，促使腫瘤細胞壞死凋亡。但TACE后腫瘤血管再生導致局部復發影響了原發性肝癌介入治療后遠期療效[2]。

肝TACE后的輔助化療可有效地殺死肝臟或血液循環中殘余的腫瘤細胞。研究顯示，有高復發風險的肝癌患者行根治性切除后每4周靜脈注射表阿霉素（20mg·m－2）和絲裂霉素的輔助化療，能減少腫瘤復發，提高長期生存率[3]。目前已證實對有肝轉移的結直腸癌患者，基于奧沙利鉑的輔助全身化療能有效減小肝臟的腫瘤[4，5]，即使患者有嚴重的肝功能不全[6]，這表明靜脈用奧沙利鉑能在肝臟中達到足夠的作用濃度，并且對肝臟損傷較小。幾項研究表明，奧沙利鉑能抑制肝癌細胞增殖[7，8]。對于不能手術切除的肝癌患者，無論是經全身化療[9]，抑或經肝動脈灌注[10]，含有奧沙利鉑的化療方案都有良好的療效。一項多中心、隨機對照試驗證實，FOLFOX4方案化療對于晚期肝癌患者的療效明顯優于阿霉素方案[11]。但是，迄今為止還沒有TACE術后應用FOLFOX4輔助化療的報道。本研究結果顯示，在中晚期不能手術的肝細胞癌患者中使用TACE加術后FOLFOX4輔助化療能達到較高有效率及腫瘤控制率，且不良反應能耐受。由于本研究隨訪時間較短，無法得出TACE加術后FOLFOX4輔助化療對生存率的影響，仍需嚴格設計的隨機雙盲對照試驗及延長隨訪時間來進一步證實。

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