腫瘤壞死因子α拮抗藥致乙型肝炎病毒再活化的臨床觀察

劉重陽，刁建萍，楊 奕（第三軍醫大學大坪醫院風濕免疫科，重慶市 400038）

自1998年第1個腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗藥應用于臨床以來，很多慢性炎癥性疾病患者已從中受益。在我國上市較早、應用較多的TNF-α拮抗藥有2種，即TNF-αIgG單克隆抗體的嵌合體英夫利昔單抗和TNF-α受體與IgG的Fc段形成的融合蛋白依那西普。國外研究顯示，該類藥的耐受性好、不良反應少，但隨著臨床應用的推廣，其不良反應逐漸受到關注，主要包括結核、感染、局部注射反應等[1，2]。乙型肝炎病毒（HBV）感染在世界流行廣泛，并可慢性化，導致肝硬化甚至肝癌。我國是慢性HBV肝炎高發地區，乙肝患者眾多。既往有報道提示在使用免疫抑制劑、化療、糖皮質激素等治療后，HBV攜帶者體內可能出現HBV再活化[3～6]，而TNF-α拮抗藥應用對HBV感染的影響研究較少。因此，本研究對2007年1月－2011年3月期間在我院門診和住院病房應用英夫利昔單抗和依那西普的無活動性病變的HBV攜帶者進行了總結分析。

1 研究對象與方法

1.1 英夫利昔單抗組

2007年9月－2011年3月在我院住院應用英夫利昔單抗治療的HBV攜帶者16例，所有患者在用藥前HBsAg陽性，HBV-DNA低于檢測下限（＜5×102IU·m L－1），天門冬酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常。其中，類風濕性關節炎（RA）10例，強直性脊柱炎（AS）4例，克羅恩病（Crohn病）2例，均符合美國風濕病學會制定的有關RA、AS分類標準及世界衛生組織（WHO）制定的Crohn病診斷標準。英夫利昔單抗由西安楊森制藥有限公司提供。患者分別在試驗的第0、2、6周接受靜脈輸注英夫利昔單抗200mg/次，至少3次（負荷劑量），之后所有患者都給予常規治療。部分癥狀未完全緩解患者每間隔8周再給予英夫利昔單抗200mg/次。所有患者在每次用藥前及停藥后1月，復查乙肝標志物、HBV-DNA、肝功能。

1.2 依那西普組

2007年1月－2011年3月在我院住院及門診應用依那西普治療的HBV攜帶者31例，所有患者在用藥前HBsAg陽性，HBV-DNA低于檢測下限（＜5×102IU·m L－1），AST、ALT正常。其中，RA 19例、AS 12例，均符合美國風濕病學會制定的有關RA、AS分類標準。依那西普由上海中信國健藥業有限公司提供，皮下注射25mg/次，每周2次，至少連續用藥12周，之后所有患者都給予常規治療。部分癥狀未完全緩解患者繼續給予依那西普，25mg/次，每周2次。所有患者用藥期間每月及停藥后1月，復查乙肝標志物、HBV-DNA、肝功能。

2 結果

依那西普組31例患者中均未發現HBV再活化情況。英夫利昔單抗組16例患者中有2例出現HBV再活化。其中，1例Crohn病患者在準備第5次注射英夫利昔單抗前檢查發現HBV-DNA 2.47×105IU·m L－1，ALT 1 129.7 IU·L－1，AST 709.6 IU·L－1，患者無明顯自覺癥狀。診斷乙肝病毒再活化后，取消注射英夫利昔單抗。使用拉米夫定抗乙肝病毒治療，2月后復查，患者ALT、AST均恢復正常，HBV-DNA低于檢測下限，再隨訪2個月，ALT、AST正常，HBV-DNA低于檢測下限（見表1）。另1例RA患者在第4次注射英夫利昔單抗前，查HBVDNA 3.85×104IU·m L－1，ALT 135.6 IU·L－1，AST 8 2.8 IU·L－1，患者感輕度乏力，使用拉米夫定抗乙肝病毒治療，2月后復查，患者ALT、AST均恢復正常，HBV-DNA低于檢測下限，再隨訪2個月，ALT、AST正常，HBV-DNA低于檢測下限（見表2）。

表1 1例Crohn患者HBV再活化患者肝功能、HBV-DNA、血清學指標情況Tab 1 Liver function，HBV-DNA and serological index in a Crohn disease patientw ith HBV reactivation

表2 1例RA患者HBV再活化患者肝功能、HBV-DNA、血清學指標情況Tab 2 Liver function，HBV-DNA and serological index in a RA patientw ith HBV reactivation

3 討論

在我們的研究中，共有47例接受TNF-α拮抗藥治療的患者納入觀察，其中靜脈輸注英夫利昔單抗的有16例，皮下注射依那西普的31例，均為HBsAg陽性、肝功能正常、HBV-DNA低于檢測下限的患者。其中2例患者被發現HBV再活化，其中1例患者為中年男性，患Crohn病5年，在接受英夫利昔單抗治療期間僅間斷服用美沙拉嗪治療，未使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑；另1例RA患者，病史3年，應用英夫利昔單抗治療期間，合并使用氨甲蝶呤10mg/周。鑒于既往文獻均未提及常規美沙拉嗪和小劑量氨甲蝶呤對HBV再活化有影響，因此我們考慮這2例患者HBV再活化與使用TNF-α拮抗藥有關。

HBV感染能力依賴于宿主對病毒的免疫反應，抗TNF-α抑制劑可以改變這種反應，這可能是抗TNF-α治療致HBV再活化的原因。有研究發現，在HBV感染者血清和肝組織內TNF-α表達均升高，提示TNF-α可能有抑制病毒復制的作用[7]。體外研究也發現，重組人TNF-α在體外有抗病毒作用。

TNF-α主要由激活的巨噬細胞和T細胞產生，最初為一跨膜蛋白前體（tm TNF-α），經一種金屬蛋白酶的剪切后脫落成為可溶性TNF-α（sTNF-α）。sTNF-α以三聚體形式與細胞表面的TNF受體（TNFR）結合而發揮作用。正常水平的TNF-α可以參與抵抗細菌、病毒和寄生蟲的感染，促進組織修復，引起腫瘤細胞凋亡等[8]。由于TNF-α在免疫反應中的重要作用，其拮抗藥必然會增加罹患感染性疾病的風險。

在我們的觀察中，HBV再活化出現在英夫利昔單抗組，而依那西普組未見HBV再活化病例，這個結果可能并非偶然。從現有文獻來看，與TNF-α拮抗藥應用相關的感染性疾病中，單克隆抗體制劑高于可溶性TNFR（依那西普），對于此種現象的解釋，Wallis等[9]認為單克隆抗體除了與sTNF-α結合外，還能夠與激活的T細胞上的mTNF-α結合，誘導T細胞死亡，因此對于針對病原體的宿主反應的抑制作用更為明顯。

關于TNF-α拮抗藥所致HBV再活化患者的預后，一般認為肝功能損害不重，經抗病毒治療后預后較好。我們觀察到的這2例患者停用TNF-α拮抗藥后，經抗病毒治療，肝功能很快恢復、HBV-DNA很快下降至低于檢測下限，隨訪2月無復發，提示預后較好。但由于國內、外對于TNF-α拮抗藥所致HBV再活化的研究報道較少，僅見個別個案[10]，因此還需更多的長期大樣本研究。

我國是個肝炎大國，僅慢性HBV感染者就達1.3億[11]，感染者有許多是肝功能正常、HBV-DNA低于檢測下限的所謂“乙肝病毒健康攜帶者”。目前TNF-α拮抗藥已廣泛用于治療RA、AS以及Crohn病等疾病[12，13]，對于其中的HBsAg陽性患者要注意其潛在的HBV再活化風險，密切觀察，早發現、早治療。

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