臨床藥師參與3例新型隱球菌腦膜腦炎患者救治的用藥分析

齊曉漣，張倩，白楊，賈東崗，陸紅柳，張運周#（1.首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京市100053；.首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京市 100053；3.廣州軍區武漢總醫院臨床藥理科，武漢市 430070；4.江西高安市人民醫院藥劑科，高安市 330800；5.北京市垂楊柳醫院藥劑科，北京市 1000）

新型隱球菌腦膜腦炎是中樞神經系統感染的危重疾病之一[1]，具有很高的死亡率和致殘率[2]。筆者作為臨床藥師，在神經內科先后參與3例新型隱球菌腦膜腦炎的救治，現將3例患者的用藥情況進行比較，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧性調查方法，對2008年8月－2009年8月首都醫科大學宣武醫院神經內科臨床藥師在參與臨床工作中參加救治的3例新型隱球菌腦膜腦炎患者的一般情況、治療方案、所用藥物、藥品不良反應（ADR）的發生與防治、治療時間及治療費用等情況進行列表統計，分析3例患者在用藥的安全、有效、經濟方面的差別。

2 結果

2.1 一般情況

確診為新型隱球菌腦膜腦炎患者共3例，其中，男性1例，女性2例，均經腦脊液病原學檢測證實，并行藥敏檢測。具體情況見表1。

表1 3例新型隱球菌腦膜腦炎患者的一般情況Tab1 General information of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis

2.2 新型隱球菌腦膜腦炎治療方案的比較

3例患者在治療初期均曾以結核性腦膜腦炎為初步診斷，并進行系統的抗結核治療。待腦脊液檢出隱球菌，行藥敏檢測并立即給予抗真菌及降顱壓治療。其中2例搶救成功，只有A患者因體重過輕，又有紅斑狼瘡合并癥，應用兩性霉素B治療較晚，最終死亡。3例患者的治療方案基本情況見表2。

表2 3例新型隱球菌腦膜腦炎患者治療方案比較Tab2 Comparison of therapeutic regimen of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis

2.3 應用兩性霉素B后不良反應及處置

兩性霉素B是治療新型隱球菌腦膜腦炎的首選藥，屬多烯類抗真菌藥。但兩性霉素B的不良反應較大，如高熱、寒戰、心悸等。3例患者在治療過程中肝腎功能均正常，但都出現了各種不良反應，具體情況及處置見表3。

表3 3例新型隱球菌腦膜腦炎患者應用兩性霉素B后ADR及處置Tab3 Adverse drug reactions and treatments of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis after the treatment of amphotericin B

2.4 醫療費用的比較

3例患者治療過程所用醫療費用的具體情況見表4。

表4 3例新型隱球菌腦膜腦炎患者治療過程所用醫療及藥物費用情況Tab4 Costs of medical treatment and drugs of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis

3 討論

3.1 關于新型隱球菌腦膜腦炎

腦膜炎可分為：化膿性及非化膿性2大類。新型隱球菌腦膜腦炎為非化膿性腦膜炎的一種，多呈亞急性或慢性過程。養鴿及接觸鴿糞者與隱球菌性腦膜炎（隱腦）有關。好發于各個年齡。全身免疫情況的低下是隱球菌入侵機體的原因之一。以亞急性起病為多見，以低熱為主，起病重，呈持續性食欲減退、惡心、嘔吐、情感淡漠、記憶力減退及失眠等。顱內壓增高是新型隱球菌腦膜腦炎的主要癥狀之一。臨床主要表現有頭痛、噴射性嘔吐、視乳頭水腫、視物模糊、意識障礙及抽搐等。腦膜炎累及脊神經根部脊膜時，出現頸項強直等腦膜刺激征。嚴重的腦實質損害可使腦水腫加劇，引起腦疝。腦脊液涂片墨汁染色陽性是診斷金標準[2]。本次調查的3例患者雖然年齡、性別不同，但均以頭痛、發熱為首發癥狀，此后2/3出現不同程度的意識障礙，2/3的患者有顱壓升高的表現，雖然他們的既往病史或動物接觸史不同，但都有因各種病因或用藥引起免疫力低下的可能，也就是具有隱球菌入侵機體的誘因，且腦脊液檢查提供了病原學證據，為此認為新型隱球菌腦膜腦炎診斷成立，也為藥物選擇提供了依據。

3.2 有關新型隱球菌腦膜腦炎治療的藥物療效

新型隱球菌腦膜腦炎的藥物治療原則主要包括抗感染治療和降顱壓治療。

在抗感染治療中，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯合應用是治療新型隱球菌腦膜腦炎的首選[3]，二者具有協同作用[2，4]，兩性霉素B能破壞隱球菌的細胞膜，有利于氟胞嘧啶滲入菌體，抑制核酸合成，亦可阻止耐氟胞嘧啶菌株的產生；氟胞嘧啶為時間依賴型藥物，口服吸收好，腦脊液濃度為血清濃度的64%～68%，有利于治療隱球菌性腦膜炎。聯用時兩性霉素B的成人劑量可減少，從而降低兩性霉素B不良反應的發生。單獨使用兩性霉素B應從小劑量1～2 mg開始，逐日增加到每日0.4～0.7 mg·kg－1或隔日0.6～1.0 mg·kg－1。該藥先用注射用水溶解，再加入5%葡萄糖注射液，以不超過10 mg/100 mL的濃度、大于6 h/次的滴速避光注射為宜。給藥前給予地塞米松2～5 mg，可減少兩性霉素B的不良反應[5]。一般兩性霉素B的總量不超過2～3 g。一般認為，腦脊液連續4次培養陰性（每周1次）可以停藥。鞘內或腦室注射兩性霉素B多用于病情危重靜脈給藥無效或復發的患者[6]。氟康唑一般不單獨應用于顱內新型隱球菌感染的治療。本次調查的3例患者在找到病原學證據后，A、B患者首先單獨應用氟康唑效果欠佳，之后使用了兩性霉素B和氟胞嘧啶聯合治療，C患者直接使用兩性霉素B和氟胞嘧啶聯合治療，因治療及時，細菌培養較快轉陰。B、C患者按照規定，在應用兩性霉素B前給予地塞米松保護性治療并遵循治療原則緩慢加量，達到了治療量并完成了治療周期。但A患者用藥前沒有給予地塞米松保護性治療，劑量增加速度較B、C患者快，引起患者不耐受，沒有達到治療量而出現心悸，使病情加重。因此在確診后的抗感染治療中，應盡早應用兩性霉素B與氟胞嘧啶聯合治療，且要注意在應用兩性霉素B前給予地塞米松保護性治療并遵循治療原則緩慢加量。

在降顱壓治療中，由于隱球菌腦膜腦炎患者顱內高壓的癥狀要比結核性腦膜炎患者明顯，常因顯著顱內高壓而導致腦疝，因此應用甘露醇的劑量每次可為1～2 g·kg－1，靜脈推注或加壓靜脈滴注，每4～6小時1次，好轉后逐漸停用。本次調查中，2名患者出現顱壓較高，都給予了降顱壓藥治療。但A患者甘露醇的給藥次數偏少，顱壓沒有及時控制，出現腦疝而死亡。C患者雖然顱壓較高，病情危重，但因有效的降顱壓和抗感染治療，使患者轉危為安。因此，在新型隱球菌腦膜腦炎的治療中，不僅要選擇適宜的抗感染方案，還要注意降顱壓的治療。另外，初始劑量、增加劑量的速度、給藥次數和保護性治療等細節也是治療的關鍵。

3.3 有關新型隱球菌腦膜腦炎治療的藥物安全

開始注射兩性霉素B的即刻反應有寒戰、發熱、頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退等，可在輸液前加入地塞米松2～5 mg緩慢滴注，以減少胸悶、窒息感、心跳過速、心室纖顫、驚厥等ADR。給予兩性霉素B后，發生心肌損害及肝功能損害者占1/4，腎功能損害可達1/3以上，停藥或減量后可消失或減輕。治療中應每周檢查尿素氮及肌酐，若血尿素氮及血清肌酐超過正常1倍時，應隔日給藥或暫停用藥。另外，兩性霉素B可影響鉀離子代謝，引起低鉀血癥。本次調查的患者均出現了心臟毒性，A患者未來得及處理，又出現顱壓高，導致患者死亡。B患者雖然出現心臟毒性和低血鉀，在醫師和藥師的細心觀察和及時處理后，得以治愈。C患者雖然病情危重，因使用的是兩性霉素B脂質體，盡管出現了體溫高和心悸的副作用，但ADR較輕，未經處理自行好轉。這進一步證實兩性霉素B脂質體的抗真菌作用與普通制劑相同，但ADR相對小[7]。

雖然地塞米松可預防兩性霉素B的即刻反應，但也可增加兩性霉素B低鉀的副作用[7]。為此，當患者適應了兩性霉素B，沒有即刻反應后，可及時停用地塞米松，也就是說兩者的聯合應用應該是小劑量和短療程的。B患者應用兩性霉素B 1月后，病原菌檢查仍為陽性，但患者對兩性霉素B的即刻反應已耐受。臨床藥師建議：患者對兩性霉素B基本耐受，可停用地塞米松，兩性霉素B劑量不變。醫師采納后，經過2周治療，病原菌檢查結果轉陰，但出現了低血鉀、心臟毒性和顱壓高，這些現象提示我們地塞米松可減少兩性霉素B的療效，應用地塞米松應根據患者的個體情況及時停藥[8]。

3.4 有關新型隱球菌腦膜腦炎治療的藥物費用

新型隱球菌腦膜腦炎預后不良，死亡率較高，平均病程6個月。因該病療程長，ADR發生率高，故治療費用高。兩性霉素B脂質體上市后，雖然其副作用較兩性霉素B減少，但價格更加昂貴。3例患者中，C患者花費最高，但治療過程中藥物安全性高，沒有出現嚴重不良反應，患者治愈。這些與患者應用兩性霉素B脂質體有關。由于A患者應用兩性霉素B脂質體較晚，用藥不夠規范，造成用藥后又出現了ADR，雖然治療費用高，但患者仍死亡。B患者沒有使用兩性霉素B脂質體，只使用了兩性霉素B，患者按照指南合理用藥，醫師和藥師認真觀察，及時處理ADR，患者最終痊愈，雖然治療時間較長，但整體治療費用明顯降低。

4 結語

新型隱球菌腦膜腦炎是一種危重疾病。在治療中首先應盡快明確診斷，然后在充分降顱壓治療的同時，嚴格按照藥物治療指南選擇抗感染藥物治療方案，注意抗感染藥物的初始劑量、增加劑量速度和保護性治療等細節的處理，出現ADR及時處理，最后根據患者的病情停用抗感染藥和地塞米松。對于經費緊張的患者，可選擇兩性霉素B普通制劑，但治療中必須嚴格監測ADR，特別是兩性霉素B的心臟毒性。對于經濟條件相對較好的患者，可以選擇兩性霉素B脂質體進行治療。臨床藥師應嚴格遵循抗真菌藥的使用原則[9]，在治療過程中要和醫護人員共同觀察患者的病情變化，對于出現的ADR及先兆及時處理，對于臨床提到的有關用藥的疑問及時解答，起到保證患者治療過程用藥合理的作用。

[1]賈建平主編.神經病學[M].第6版.北京：人民衛生出版社，2008：242-243.

[2]中華醫學會編著.臨床診療指南-神經病學分冊[M].北京：人民衛生出版社，2006：36-38.

[3]Yao ZR，Liao WQ，Wen H.Antifungal therapy for treatment of cryptococcal meningitis[J].Chinese Medical Journal，2000，113（2）：178.

[4]楊藻宸主編.醫用藥理學[M].第4版.北京：人民衛生出版社，2005：991-992.

[5]王 睿主編.臨床抗感染藥物治療學[M].北京：人民衛生出版社，2006：1 135-1 136.

[6]Wen SG，Yin J，Qin SS，et al.Fluconazole and intrathecal injection of amphotericin B for treating cryptococcal meningitis[J].Neural Regen Res，2006，1（8）：753.

[7]四川美康醫藥軟件研究開發有限公司編著.藥物臨床信息參考[M].成都：四川科學技術出版社，2007：271-274.

[8]李紅賓，何 黎，王正文，等.地塞米松影響念珠菌對抗真菌藥物敏感性的實驗研究[J].中國真菌學雜志，2006，2（1）：78.

[9]劉 曄，張守林.我院2003－2005年抗真菌藥利用分析[J].中國藥房，2007，18（8）：570.