戈舍瑞林聯合內分泌藥物治療絕經前晚期乳腺癌的臨床研究

吳三綱 何振宇 郭君 李鳳巖 林勤 管迅行

1.華南腫瘤學國家重點實驗室，廣東 廣州 510060；2.中山大學腫瘤防治中心放療科，廣東 廣州 510060；3.廈門大學附屬第一醫院放療科，福建 廈門 361000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，隨著乳腺癌綜合治療的研究進展，死亡率呈下降趨勢。但是仍有部分患者在綜合治療后出現局部復發或者遠處轉移，嚴重影響患者的生活質量，并且成為影響總體生存的重要危險因素。由于我國女性乳腺癌的發病年齡較西方女性早，因此亟需尋找適合我國女性尤其是年輕女性發病特點的乳腺癌治療模式。本研究主要探討絕經前激素受體陽性的晚期乳腺癌患者采用卵巢去勢藥物(戈舍瑞林)聯合內分泌藥物治療的療效。

1 資料和方法

收集2002年4月—2008年3月期間于中山大學腫瘤防治中心接受根治術的治療后出現局部復發或遠處轉移的絕經前晚期乳腺癌患者60例。按以下入組標準，30例為治療組(應用戈舍瑞林聯合內分泌治療)，根據年齡、性別、受體情況及UICC2002分期等指標，進行個體匹配。選取同期30例術后局部復發或遠處轉移絕經前患者為對照組(內分泌治療組未應用戈舍瑞林治療)。

1.1 入組和剔除標準

入組標準：⑴女性，確診為單側乳腺癌，行根治術或改良根治術，術后資料完整，并至少完成4個周期輔助化療；⑵經病理證實為局部區域復發或兩種以上影像學診斷為遠處轉移；⑶雌激素(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素(progesterone receptor，PR)受體陽性；⑷入組時檢測雌二醇、促卵泡刺激素及促黃體生成素水平，均處于絕經前水平；⑸按期使用戈舍瑞林≥6個月。

剔除標準：⑴初治已有遠處轉移的乳腺癌患者；⑵疾病進展前使用過戈舍瑞林；⑶第二原發癌；⑷臨床資料不完整者。

1.2 臨床資料

本研究共入組60例患者，年齡為27～50歲，治療組中位年齡39歲(27～50歲)，對照組中位年齡39歲(27～48歲)。22例為局部區域復發，治療組和對照組均為11例，中位復發時間分別為25個月(6～141個月)和23個月(6～91個月)；38例為遠處轉移+/-局部區域復發，治療組和對照組均為19例，中位轉移時間分別為28個月(8～78個月)和27個月(5～83個月，表1)。

1.3 疾病進展后的治療

手術治療：22例單純局部區域復發，20例局部區域復發同時發現遠處轉移。全身化療：全組59例患者(治療組29例，對照組30例)接受4～8個療程化療，化療藥物有去甲基長春花堿、卡培他濱、紫杉醇類、鉑類及蒽環類等。放射治療：22例無遠處轉移的局部區域復發患者均行胸壁和(或)鎖骨上區姑息放射治療，劑量為(50～60)Gy/(25～30)f。骨轉移患者接受局部骨轉移灶姑息性放射治療，劑量為(30～40)Gy/(10～20)f。內分泌治療：全組患者59例完成化療及放療后，治療組接受戈舍瑞林治療(3.6 mg腹壁皮下注射，28～30 d重復)，同時口服他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，每月定期檢測激素水平，當穩定在絕經水平后，全部患者改服芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)，并每3～6個月復查激素水平1次；對照組30例患者采用口服TAM治療。

1.4 隨訪方法及內容

所有患者通過門診隨診或電話隨訪，以疾病再次進展(指復發或轉移后經治療3個月后出現新的復發或轉移病灶)為隨訪終點，每1～3個月隨訪1次，隨訪內容包括戈舍瑞林治療反應情況、疾病再次進展的時間、生存時間及目前的生存情況等?；颊叩臒o疾病再次進展時間 (progression-free survival，PFS)及總生存時間(overall survival，OS)均自診斷復發或轉移開始計算。中位隨訪時間38.5個月(5.7～105.4個月)，3例失訪，隨訪率為95.0%。

1.5 統計學處理

統計分析采用SPSS 16.0軟件包。生存率的計算采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank進行差異的顯著性檢驗， P＜0.05為差異有統計學意義；其余用χ2檢驗。

表1 60例疾病進展后患者的臨床資料Tab.1 The clinical characteristic of 60 patients with progressive disease n

2 結 果

2.1 療效比較

2.1.1 疾病再次進展

治療組18例(60.0%)出現疾病再次進展，1、2和3年無疾病再次進展生存率分別為86.7%、73.0%和62.6%，中位PFS為47.9個月；對照組19例(63.3%)出現疾病再次進展，1、2和3年無疾病再次進展生存率分別為58.9%、43.1%和38.3%(χ2=4.257，P=0.039)，中位PFS為16.7個月(圖1)。治療組11例(36.7%)死亡，1、2和3年總生存率分別為100%、82.9%和79.1%，未達到中位生存時間；對照組17例(56.7%)死亡，1、2和3年總生存率分別為83.3%、57.5%及48.9%(χ2=6.671，P=0.010)，中位生存時間31.9個月(圖2)。

2.1.2 年齡與預后關系

年齡＜40歲的患者，治療組的PFS較對照組顯著延長，中位PFS：45.5個月vs16.7個月(χ2=4.893，P=0.027)，OS亦存在顯著提高，治療組未達中位生存時間，對照組中位生存時間為23.4個月(χ2=7.227，P=0.007)。對于年齡≥40歲的患者，治療組與對照組PFS及OS的差異雖無統計學意義，但是治療組PFS及OS均較對照組延長，中位PFS為50.4個月vs18.1個月(χ2=0.523，P=0.470)，中位OS為73.4個月vs31.9個月(χ2=0.800，P=0.371，表2)。對于治療組，年齡＜40和≥40歲患者無疾病再次進展生存率(χ2=0.036，P=0.849)以及總生存率(χ2=0.968，P=0.325)的差異均無統計學意義。

圖1 戈舍瑞林對無疾病再次進展生存的影響Fig.1 Impact of goserelin on progression-free survival

2.2 疾病再次進展后繼續使用戈舍瑞林與療效關系

治療組疾病再次進展18例，其中2例局部區域復發進展為遠處轉移，1例疾病進展后繼續用藥；16例遠處轉移患者疾病再次進展，6例疾病進展后繼續用藥。疾病再次進展后繼續用藥的OS差異無統計學意義，但有潛在受益(χ2=3.280，P=0.070)，中位生存時間亦有延長(28.2個月vs 7.0個月)。

圖2 戈舍瑞林對總生存的影響Fig.2 Impact of goserelin on overall survival

2.3 治療反應情況及對月經的影響

治療組使用戈舍瑞林持續時間為6～86個月，中位用藥時間為31個月，至隨訪結束，仍有15例患者繼續用藥。絕大多數患者(28例)激素水平在用藥1～2個月內達到絕經水平，2例患者在用藥3～4個月內達到絕經水平?；颊哂盟幒蟪霈F的不良反應主要為潮熱(18例)、骨關節不適感(20例)、焦慮易怒(7例)和失眠(2例)。

在隨訪期內，治療組因疾病進展或達治療時間停藥者共15例，其中12例(80.0%)恢復月經，3例(20.0%)閉經。對照組年齡＜40歲患者中13例(76.5%)仍有月經，4例(23.5%)閉經；≥40歲患者2例(15.4%)仍有月經，11例(84.6%)閉經。

3 討 論

晚期乳腺癌的治療目的是改善癥狀，延緩疾病進展，提高患者的生活質量以及延長生存期［1］。卵巢去勢藥物通過抑制垂體分泌促卵泡刺激素、促黃體生成素及抑制雌激素的生成而起作用，Boccardo等［2］研究指出對于ER陽性的轉移性乳腺癌，使用去勢藥物+TAM可以取得和手術或放療去勢一樣的益處，客觀反應率分別為45%和46%，而且其對卵巢功能的抑制作用是可逆的，因此更易于患者接受。對于出現疾病進展的激素受體陽性的絕經前晚期乳腺癌，若單行內分泌治療，雌二醇水平會明顯上升，而加用卵巢去勢藥物之后可以使激素水平穩定于絕經水平［3］，因此理論上可認為兩者具有協同作用。Klijn等［4］的研究提示對于ER陽性的絕經前晚期乳腺癌，使用去勢藥物的臨床反應率可達33%，聯合TAM臨床反應率提高到42%。Meta分析顯示，對于絕經前晚期乳腺癌患者，戈舍瑞林聯合TAM優于單藥戈舍瑞林，總有效率(39% vs 30%)、中位PFS(8.7個月vs5.4個月)、中位OS(2.9年vs2.5年)［5］。本研究中，在全身化療的基礎上加上戈舍瑞林聯合內分泌治療可顯著提高PFS(P=0.039)及OS(P=0.010)，提示對于激素受體陽性的絕經前晚期乳腺癌，通過阻斷雌激素對腫瘤的作用，抑制腫瘤的生長，可使患者生存受益。

年齡是影響乳腺癌疾病進展的一個重要因素［6-7］，由于乳腺癌的激素依賴特性，對于年輕患者，阻斷激素分泌的最有效方式是使絕經前患者處于“人工絕經”的狀態。研究指出通過術后化療可使80%以上的≥40歲的患者出現絕經；而年齡＜40歲的患者，約50%化療后出現絕經；＜35歲的患者，出現絕經狀態的則只有1/3［8-9］。因此，對于年齡＜40歲的患者，化療后大部分的患者卵巢功能仍然旺盛，可能導致雌激素刺激腫瘤再次生長，從而出現局部復發或遠處轉移；而≥40歲的患者由于化療后大部分出現閉經，因此通過卵巢抑制所帶來的獲益可能有限。兩個大型隨機試驗結果證實＜40歲的患者使用卵巢去勢在局部復發及遠處轉移的獲益明顯優于≥40歲的患者［10-11］。本研究中，關于年齡因素對卵巢去勢療效的影響與輔助化療的結果相同，98.3%的患者在出現疾病進展后使用全身化療，對于年齡＜40歲的患者，使用戈舍瑞林與否PFS及OS均顯著獲益，而年齡≥40歲的患者，PFS及OS的差異則無統計學意義。本研究結果提示對于絕經前乳腺癌，年齡仍是一個影響卵巢去勢療效的重要因素，目前未見關于年齡對在絕經前晚期乳腺癌患者中使用卵巢藥物去勢療效影響的文獻報道。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌治療實踐指南關于激素受體陽性的晚期乳腺癌推薦使用卵巢去勢聯合內分泌治療，但是未提及最適宜年齡范圍。根據本研究結果，對于絕經前激素受體陽性的晚期乳腺癌，年齡＜40歲者可能是最適宜使用卵巢去勢的群體，由于本研究樣本量偏少，需要積累更多的資料進一步研究。

表2 年齡因素對戈舍瑞林療效的影響Tab.2 Impact of age on the effect of goserelin

由于使用藥物去勢可使患者處于絕經期狀態，因此為芳香化酶抑制劑的應用創造條件，戈舍瑞林聯合阿那曲唑比和戈舍瑞林聯合TAM能獲得更長的中位臨床獲益期(12.1個月vs8.3個月，P=0.050 6)及中位生存時間(18.9個月vs14.3個月，P=0.000 1)［12］。姚舒洋等［13］的研究提示，戈舍瑞林聯合阿那曲唑的臨床獲益率可以達到68.8%。Carlson等［14］的研究亦提示臨床獲益率達到71.9%，與本研究結果相似，這與阿那曲唑能進一步降低雌激素水平以及逆轉戈舍瑞林聯合TAM導致的卵泡刺激素下降有關［15］。本研究患者使用戈舍瑞林聯合AI類的主要不良反應為潮熱、骨關節不適和焦慮易怒等更年期綜合征，提示戈舍瑞林聯合AI類藥物是安全的。本研究結果亦發現，對于使用戈舍瑞林聯合內分泌治療后出現疾病再次進展的患者，繼續使用戈舍瑞林，相對于停藥患者，雖然總生存時間差異無統計學意義(P=0.070)，但有潛在受益(中位生存時間28.2個月vs7.0個月)。目前關于戈舍瑞林聯合AI類治療失敗后繼續用藥的文獻少見。Forward等［15］的研究指出在戈舍瑞林聯合TAM治療失敗后，使用戈舍瑞林聯合阿那曲唑6個月后的臨床獲益率可達到65%，中位治療反應時間為17個月，但是獲益程度較初次進展治療低。結合本研究結果，提示在疾病再次進展后通過持續性抑制卵巢功能仍能使患者獲益。

綜上所述，基于本研究結果，建議戈舍瑞林聯合內分泌藥物治療可作為年齡＜40歲的絕經前晚期乳腺癌的標準內分泌治療方法，對于出現疾病再次進展的患者，建議繼續使用卵巢去勢治療，有助延長生存時間。

［1］ CLEATOR S J, AHAMED E, COOMBES R C, et al. A 2009 update on the treatment of patients with hormone receptorpositive breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2009,9(Suppl 1): 6-17.

［2］ BOCCARDO F, RUBAGOTTI A, PERROTTA A, et al.Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-/perimenopausal patients with advanced breast cancer:results of a multicentric Italian study［J］. Ann Oncol, 1994,5(4): 337-342.

［3］ KLIJN J G, BEEX L V, MAURIAC L, et al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study［J］. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(11): 903-911.

［4］ KLIJN J G, BLAMEY R W, BOCCARDO F, et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone(LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials［J］. J Clin Oncol, 2001, 19(2): 343-353.

［5］ ROBERTSON J F, BLAMEY R W. The use of gonadotrophinreleasing hormone (GnRH) agonists in early and advanced breast cancer in pre- and perimenopausal women ［J］. Eur J Cancer, 2003, 39(7): 861-869.

［6］ EL SAGHIR N S, SEOUD M, KHALIL M K, et al. Effects of young age at presentation on survival in breast cancer ［J］.BMC Cancer, 2006, 6: 194.

［7］ FOO C S, SU D, CHONG C K, et al. Breast cancer in young Asian women: study on survival［J］. ANZ J Surg, 2005,75(7): 566-572.

［8］ GOLDHIRSCH A, GELBER R D, CASTIGLIONE M. The magnitude of endocrine effect of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients［J］. Ann Oncol, 1990,1(3): 183-188.

［9］ TANCINI G, VALAGUSSA P, BAJETTA E, et al. Preliminary 3-year results of 12 versus 6 cycles of surgical adjuvant CMF in premenopausal breast cancer［J］. Cancer Clin Trials,1979, 2(4): 285-292.

［10］ BERNHARD J, ZAHRIEH D, CASTIGLIONE-GERTSCH M,et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone: the impact on amenorrhea, hot flashes, and quality of life in premenopausal patients-the International Breast Cancer Study Group Trial Ⅷ［J］. J Clin Oncol, 2007, 25(3): 263-270.

［11］ The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group.Ovarian ablation or suppression in premenopausal early breast cancer: results from the international adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial［J］. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(7): 516-525.

［12］ MILLA-SANTOS A, MILLA L, PORTELLA J, et al. A randomized trial of goserelin + tamoxifen versus goserelin+ anastrozole in pre/perimenopausal patients with hormone dependent advanced breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat, 2002, 76(supple1): 32.

［13］ 姚舒洋, 徐兵河, 李青, 等. 戈舍瑞林聯合阿那曲唑治療晚期絕經前乳腺癌的臨床觀察［J］.中華醫學雜志, 2010,90(8): 526-528.

［14］ CARLSON R W, THERIAULT R, SCHURMAN C M, et al.Phase Ⅱ trial of anastrozole plus goserelin in the treatment of hormone receptor-positive, metastatic carcinoma of the breast in premenopausal women［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(25):3917-3921.

［15］ FORWARD D P, CHEUNG K L, JACKSON L, et al. Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as secondline endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancer［J］. Br J Cancer, 2004, 90(3): 590-594.