輕度認知功能障礙轉化阿爾茨海默病方法學研究進展

華逢春 綜述 馮曉源 管一暉 審校

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI) 指介于正常老化過程與早期癡呆,特別在阿爾茨海默病（Alzheimer disease,AD）的過渡性階段,表現為輕度記憶和其他認知功能障礙[1]。MCI不是一種疾病,而是癡呆發生的危險因素,但轉歸不盡相同,部分可迅速進展為AD、其他類型癡呆,也可長期穩定甚至恢復正常。MCI30%為遺忘型（aMCI）,每年以10%～15%的速率進展為AD,6年后進展為AD高達80%[2-3]。因此,如何在MCI階段或更早發現,采取有效方法阻止或延緩向癡呆轉化尤為重要。本文就MCI向癡呆轉化的各種方法學作一綜述。

1 神經生物學及分子生物學指標

尋找有診斷價值的生物學指標一直是AD研究的重要目標,腦脊液的磷酸化tau蛋白(p-tau)及β淀粉樣蛋白（Aβ）能早期診斷AD。Diniz等[4]meta分析MCI轉化組的初始腦脊液Aβ42水平與AD相似,低于其他人群; MCI轉化組、MCI進展組的腦脊液總tau蛋白（t-tau）水平高于MCI穩定組及正常人; 轉化組腦脊液p-tau要高于穩定組及進展組; 2個或更多的腦脊液標記物聯合的靈敏度和特異度要高于單一生物指標; 與正常人比較,MCI診斷初始的腦脊液Aβ42減低伴隨t-tau、p-tau升高有助于預測向AD轉化。多中心研究表明腦脊液p-tau231濃度能很好地預測MCI是否轉化為AD,且不依賴年齡、性別、MMSE和ApoE表型[2];轉化組高達48.72pg/mL,高于對照組（11.87pg/mL）和未轉化組（20.48pg/mL）; 以27.32pg/mL為界值,各中心的敏感度在66.7%～100%、特異度66.7%～77.8%,平均敏感度87.47%,特異度73.0%,準確性為79.95%;以32.18pg/mL為界值時,其靈敏度81.09%、特異度79.81%,準確性80.45%。

腫瘤壞死因子受體（TNFR）能誘導腦內產生Aβ物質,而Aβ沉積是AD病理基礎。Buchhave等[5]研究表明,MCI轉化組的初始血漿和腦脊液游離TNFR1、TNFR2濃度要高于正常對照組（P＜0.05）; MCI和正常組的腦脊液TNFR1、TNFR2與β位的APP蛋白裂解酶1活性（rs =0.53～0.68）、Aβ40水平（rs=0.59～0.71）呈強相關性; 同樣,血漿中TNF受體與血漿Aβ40水平相關（rs =0.39～0.46）; MCI和正常組的腦脊液游離TNFR與tau蛋白水平相關（rs =0.57～0.83）。腫瘤壞死因子受體信號可能參與AD早期病理形成機制,對MCI轉化AD有促進作用從而有預測價值。

Barabash等[6]分析CHRNA7基因的-86 C/T啟動子多態性、α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)基因信號蛋白肽的多態性、ApoE基因型對MCI或MCI向AD轉化危險度; 隨訪89例aMCI,40例在20個月內轉化為AD、22例在20月后轉化為AD,ApoE4基因會增加MCI的危險度（OR=6.04）但對向AD轉化的概率無明顯影響;ACT、CHRNA7基因型與MCI無關,但對癡呆的進程影響不同,ACT增加了20個月內轉化為AD的危險性,而CHRNA7能延緩MCI向AD的發展進程。ACT基因是MCI快速發展為癡呆的危險因素（大于年齡或教育因素）。有些研究并不認為ApoE4是MCI向AD轉化的可靠預測因子[7]。

2 神經心理量表評價

在MCI和AD診斷中各種量表評估發揮著重要作用,對MCI向癡呆轉化的預測神經心理量表價值尚有待于進一步考證。Rozzini等[8]為了驗證阿爾茨海默病評定量表認知部分（Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)對aMCI病人轉化為AD的價值,對98例aMCI進行了初始評估,1年后44例（44.9%）進展為AD,aMCI轉化組MMSE、神經心理成套量表損害程度要重于未轉化組,無論總分、記憶和非記憶項目的差異都有顯著意義; 以9.5為總分的界值（教育校正）,ADAS-Cog對預測aMCI是否轉化為AD較好（受試者工作特征曲線面積是67%,敏感度62%、特異度73%）。

加州語言學習測試（CVLT-Ⅱ）學習分數對鑒別aMCI和正常人最好（靈敏度90.2%、特異度84.2%）,CVLT學習測試聯合延遲邏輯記憶測試能提高其靈敏度（92.2%）和特異度（94.7）; 對于預測MCI轉化AD來說,單用Wechsler記憶量表（Ⅲ）的邏輯記憶再認（靈敏度95.7%、特異度62.5%、準確性87.1%）、CVLT-Ⅱ長時延遲記憶（靈敏度100%、特異度44.4%、準確性84.4%）較為理想,如果二者結合,特異度（66.7%）增加,但靈敏度（97.5%）和準確性（87.5%）并無改善,整體預測MCI的轉化其靈敏度和特異度并不特別理想[9]。

3 神經電生理方面

腦電圖（EEG）隨著年齡而改變,MCI和癡呆EEG改變不同于正常人群的年齡變化,EEG變化幅度與認知障礙程度相關,包括Δ波和θ波幅增加、腦電波頻率減低等改變。Prichep[10]運用定量EEG預測記憶受損老年人（隨訪5～7年）的認知下降或轉化為癡呆的價值,認知穩定組和認知下降組初始EEG定量差異有顯著性,海馬、海馬旁回、杏仁體、頂顳葉皮質EEG在轉化組異常增加幅度要高于認知下降組; 左腦外側區域θ波相對能量、左前額葉背外側區域θ波的平均頻率、腦電波一致性、右內側顳葉區域和后側顳葉區域θ波的絕對能量等在認知下降組能量增加而一致性減低。EEG對轉化為AD的預測靈敏度和特異度為96.3%、94.1%; 對轉化為MCI的靈敏度和特異度為95%、94.1%; 整體預測準確性為90%。Golob等[3]對41例aMCI記錄初始聽覺皮層感覺電位（P50、N100）和認知電位（P300）,其中單一區域（single domain,SD）28例,多個區域13例（multiple domain,MD）,隨訪5年,18例轉化為AD,仍為MCI16例,其他7例; aMCI轉化組初始P50幅度要明顯高于未轉化組（與正常組無差別）。MCI的MD轉化率（69%）高于SD組（10%）。P50在MCI初次診斷（MD高于SD）和隨訪（轉化組大于MCI穩定組）的增加幅度要高于正常人,說明初始P50對MCI的轉化有預測價值。有研究認為EEG的θ/γ比值增加與MCI轉化為癡呆有關; α3/α2比值增加僅與轉化為AD有關,對MCI轉化為AD預測更有價值,特別當α波頻率增加; EEG診斷準確性88.3%,轉化為AD的靈敏度和特異度尚待于進一步研究[11]。

認知事件相關電位（ERP）P600、N400電位對異常的情景/陳述性記憶、語義加工較為敏感。相同語義詞匯可產生更多的小P600電位,不同語義詞匯可導致N400電位波幅放大。資料表明相同語義詞匯重復效應在未轉化組有更多的較大P600電位重復,且重復性較好; 不同語義詞匯的重復效應產生明顯N400波幅放大效應,僅出現在未轉化組,隨訪1年時MCI穩定組和轉化組的N400相似（小于正常人）; 2年后隨訪MCI轉化組N400完全消失,而MCI穩定組無變化。MCI的N400或P600異常,3年內有87%～88%轉化為癡呆的可能性,反之,N400和P600正常的轉化為癡呆的可能性僅11%～27%。ERP方法對MCI轉化組的靈敏度可達81%～94%,特異度79%～86%; 但對所有MCI靈敏度并不理想（58%～65%）; 81%～89%的MCI轉歸能被正確分類,而CVLT準確性僅65%～67%。因此,P600或N400異常會增加MCI轉化為AD的危險性[12]。另外MCI腦脊液細胞色素c水平明顯高于正常人,轉化組的腦脊液細胞色素c增加幅度明顯高于未轉化組,且聽覺相關電位N200電位潛伏期延長明顯,對判斷MCI是否轉化為AD的靈敏度和特異度均高于75%。初始N200潛伏期明顯延長、短期內腦脊液細胞色素c明顯增加可能是預測MCI轉化為AD的指標[13]。

4 解剖形態學方法

MRI是目前AD和MCI研究中比較活躍的方法,可清晰分辨腦解剖形態學的改變。Misra等[14]的AD神經影像倡議（ADNI）研究103例MCI,隨訪27例轉化為AD,基于像素形態學分析（voxel-based morphometry,VBM）MCI轉化組的腦灰質萎縮,包括海馬前部、杏仁核、顳葉大部、島葉、后扣帶回和眶額回; 白質區域減少主要在側腦室額葉區域周圍及右海馬前外部; 側腦室顳角擴大。對正常人和AD的鑒別準確率為94.3%,受試者工作曲線為77%。另有研究表明aMCI轉化組的左顳葉內側和外側、左頂葉、右外側顳葉灰質結構萎縮多于未轉化組; 年齡、性別、全腦灰質體積以及NYU（New York University paragraph recall test）積分校正后,左頂葉（角回、頂下小葉）及左外側顳葉（顳上回、顳下回）萎縮的差別仍有意義,提示左頂葉和外側顳葉的更多萎縮是預測是否轉化為AD的獨立性因素[15]。

Risacher等[16]的ADNI數據表明（MCI339例,AD148例）,MCI轉化組表現同AD相似,為全腦灰質密度減低,以左側海馬為明顯; 而MCI穩定組灰質密度減低以雙內側顳葉區域為主,尤以右海馬旁回、雙側杏仁核和海馬區域為著; 與穩定組比較,MCI轉化組的雙內側顳葉區域灰質密度明顯減低,以右側島葉、雙側杏仁核和海馬區域為明顯。62例MCI轉化組腦萎縮方式早在達到AD臨床診斷標準1年前就與AD組相似,可見內側顳葉結構神經退行性改變程度是MRI較好的提前預測MCI是否轉化指標,尤其海馬體積（左側價值大于右側）。海馬體積萎縮（體積每降低1mL）的危險比（risk ratio,RR）為3.62,而內嗅皮層萎縮（每降低0.1 mL）的危險比為2.43; 當海馬體積低于正常人平均體積（4.34 mL）的10%其相對危險度為3.42、低于20%時相對危險度增加到10.1; 當內嗅皮層體積低于正常人（0.548 mL）10%時相對危險度為2.50,低于20%時為4.17。3年隨訪回歸分析表明,不同方法評價MCI轉化是有差異的（固定特異度為80%）,靈敏度分別為:年齡43.3%,MMSE43.3%,年齡聯合MMSE63.7%,結合年齡、MMSE、選擇性提醒測試（selective reminding test,SRT）延遲記憶、Wechsler數字符號測試為80.6%（分類準確性為79.6%）,海馬及內嗅皮層體積為66.7%,結合年齡、MMSE、海馬及內嗅皮層為76.7%（分類準確性為85%）,結合年齡、MMSE、SRT延遲記憶測試、Wechsler數字符號測試、海馬及內嗅皮層體積為83.3%（分類準確性為86.8%）。海馬和內嗅皮層體積可用于預測MCI的轉化,要優于MMSE等精神量表但仍有局限性[17]。海馬萎縮指數在MCI轉化組和未轉化組有差異,預測MCI是否轉化為AD的準確性是77.8%、靈敏度70%、特異度87.5%; 左側海馬萎縮指數的準確性（83.3%）和特異度（100%）較好,優于海馬體積（準確性72.2%、靈敏度60%、特異度87.5%）[18]。另外aMCI較大的腦室年改變容積百分比和較大的全腦年改變百分比可協助海馬體積的預測價值[19]; 腦脊液容量變化、腦皮質改變對MCI轉化及未轉化鑒別的準確性為80%、73%[20]。

Chao等[21]運用MRI腦灌注動脈自旋標記（arterial-spin labeling,ASL）預測MCI轉化為癡呆的價值,初始海馬體積（相對危險度RR=0.99）、右側頂下小葉（RR=0.64）、右側額中回（RR=0.73）的灌注與MCI轉化有關。線性混合效應模型分析表明,右楔前葉初始灌注水平能預測臨床癡呆量表（CDR）、功能激活問卷、選擇性注意的下降; 右額中回初始灌注能預測情景記憶的變化; 表明ASL-MRI的低灌注能預測MCI臨床和認知功能的下降。Fayed等[22]對119例記憶受損老年人（隨訪平均29個月）,54例轉化為癡呆、28例進展為MCI、22例焦慮或抑郁性MCI、15例血管性MCI,磁共振波譜（MRS）表明,后扣帶回N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值（小于1.40）預測向AD轉化的靈敏度為82%、特異度72%; 左枕葉皮質的NAA/Cr比值（小于1.57）的靈敏度和特異度為78%、69%; 后扣帶回和左側枕葉皮質的NAA/Cr比值預測MCI向癡呆轉化的靈敏度和特異度要優于其他波譜,可能是預測MCI向AD轉化的有效方法。

5 功能影像學方法

單光子發射成像技術（SPECT）是腦血流灌注常用的方法,Caroli等[23]的99mTc-ECD SPECT腦血流灌注表明aMCI轉化組右海馬旁回、左顳下回和梭狀回腦灌注減低,而未轉化組的灌注減低區域在楔前葉和枕葉（以左側為主）; 海馬旁回和顳下回的低灌注與aMCI轉化為AD有關; 胼胝體壓部后區域的低灌注可能與記憶障礙有關,而不是轉化為癡呆征兆。聯合腦脊液總tau蛋白（受試者工作曲線下面積0.85）和SPECT腦血流灌注（腦灌注率0.85、后扣帶回為0.871）可提高診斷的靈敏度和特異度,受試者工作曲線可達0.959[4]。

正電子發射成像技術（PET）在腦功能及受體顯像方面發揮著重要作用,18F標記的脫氧葡萄糖（FDG）是最常用的藥物,AD典型表現為雙側顳頂葉、后扣帶回葡萄糖的代謝減低,晚期累及額葉。Morbelli等[24]對20例aMCI隨訪2年,9例轉化為AD的PET為左大腦半球的楔前葉、后扣帶回、頂上小葉的FDG代謝減低,未轉化組的相應區域FDG代謝未見減低,反而左顳上回和顳中回的FDG代謝有不同程度的增加（與對照組比較）; 與未轉化組比較,轉化組FDG代謝明顯減低區域在左顳上回和顳中回。因此后扣帶回-楔前葉FDG代謝減低是記憶缺失的早期信號,而左側顳葉皮質的FDG代謝減低預示著aMCI轉化為AD可能。Walhovd等[25]多元回歸分析表明,MRI的海馬體積、內嗅皮層和壓部后皮質厚度分類準確性85.0%（explained variance,解釋方差為71%）,FDG PET的內嗅皮層、壓部后及眶額回外側葡萄糖代謝分類準確性為82.5%（62%）,而腦脊液中僅tau/Aβ42診斷效能較好,分類準確性為81.2%（52%）; 海馬體積、壓部后皮質厚度、tau/Aβ42統一模型整體分類準確性為88.8%（78%）。一項Meta分析表明在預測MCI轉化為癡呆（AD）方面,FDG預測與隨訪結果一致性更好,優于SPECT和MRI,88.9%MCI轉化組FDG PET陽性,而未轉化組中84.9%FDG陰性; 在最佳靈敏度和特異度時,FDG PET、SPECT、MRI預測指數為86%、75%、76%[26]。

Aβ沉積是AD病理學基礎,11C-PIB（匹茲堡化合物）可與腦內Aβ特異性結合,AD典型表現為大腦皮質內有不同程度的PIB分布。Okello等[27]對31例aMCI進行了PIB顯像,其中17例（55%）PIB陽性,14例PIB陰性,隨訪1～3年中PIB陽性者14例（82%）轉化為AD,而PIB陰性僅有1例（7%）轉化為AD。PIB陽性組中8例在顯像后1年內轉化為AD,其前扣帶回、額葉皮質PIB分布明顯高于慢速轉化者。PIB陽性MCI（7例）攜帶ApoE4基因可能會加速向AD轉化的速率。PIB陽性的MCI轉化為AD者明顯高于PIB陰性者,且轉化速率與其初始PIB分布水平相關。Forsberg等[28]對21例MCI的PIB和FDG PET顯像進行隨訪分析,轉化為AD的7例MCI的PIB分布明顯高于未轉化者和正常人; 與未轉化組比較,轉化組的MMSE低、腦積液的Aβ1-42低、攜帶ApoE4基因比例高（85%和57%）; 轉化組的腦皮質（額葉、頂葉和顳葉、后扣帶回）PIB攝取增加,后扣帶回分布增加有差異性（P ＜0.01）。MCI的葡萄糖代謝率要高于AD組,與正常對照組無差異,但MCI轉化組的葡萄糖代謝率與AD相似。MCI的后扣帶回、額葉和顳葉的PIB攝取量與情景記憶分數呈負相關,且額葉和后扣帶回的PIB攝取量與腦脊液的Aβ1-42 和t-tau相關。一些認知功能正常的老年人及部分MCI PIB分布類似于AD,這些PIB陽性的“正常人”及MCI是發展為AD的潛在人群,因此PIB是探測MCI轉化為AD的潛在研究熱點,從AD的病理機制早期預判,可有更廣泛的應用前景。

Koivunen等[29]研究數據表明,87%（13例）aMCI患者后扣帶回或新皮質PIB攝取增高,80%患者（12例）額葉皮質PIB攝取增高;PIB陽性的aMCI僅54%表現為與AD類似的Aβ42值。隨訪2年,6例aMCI轉化為AD,其初始圖像表現為后扣帶回、額葉或新皮質的PIB攝取增高,而腦脊液Aβ42和p-tau只有3例為異常,Aβ42/p-tau比值異常4例; 而Tolboom等[30]的研究證實腦脊液Aβ1-42水平與全腦PIB攝取呈負相關(r = -0.72)。Fagan等[31]認為腦脊液Aβ42水平減低反映了淀粉樣斑塊沉積阻止了腦與腦脊液可溶性Aβ42的轉運,因為PIB陽性者腦脊液Aβ42低,而PIB陰性者Aβ42水平高,且無重疊現象; 3例PIB陽性而腦脊液Aβ42減低的正常人可能是AD的早期階段,淀粉樣蛋白顯像結合腦脊液Aβ42水平可作為臨床早期AD的有效預測方法。

一項ADNI數據表明[32]405例MCI（隨訪2年143例轉化為AD）的MRI海馬體積、顳頂葉FDG代謝、腦脊液中Aβ42、t-tau、p-tau181水平、腦皮質PIB分布,采用最大化甄別MCI轉化病例（A,靈敏度高）、最小化排除MCI轉化病例（B,特異度高）分析,A方案以ADAS-Cog作衡量結果（需要樣本大小為834例）,FDG和MRI海馬體積最大化時最小樣本大小為260例、277例,但以犧牲排除病例樣本數為代價,分別為1597例和434例; 以CDR作為衡量結果（樣本大小為674例）,海馬體積、Aβ42最大化時最小樣本大小為191例、291例,排除病例樣本數為639例、157例。B方案為減少排除病例的樣本大小（PIB740例、MRI101例、ADAS-Cog82例、FDG330例）就會降低診斷效能和相應的規模（PIB740例、MRI676例、ADASCog744例、FDG517例）。理想的靈敏度和特異度是今后臨床試驗中分析比較不同方法學評價MCI轉化AD時所需求樣本量的大小必須考慮的。

Aβ類18F-BAY94-9172、乙酰膽堿酯酶活性的11C-MP4A以及其他方法對MCI轉化價值有待于進一步研究。總之,由于各研究MCI不是相同人群,不同方法學結果可比性有限,生物學標記物、MRI及PET都有各自優勢,PIB PET顯像原理更符合MCI向AD轉化的病理基礎,可能更符合作為MCI轉化的評價指標。今后有必要對大樣本、相同人群的MCI不同方法學比較,篩選出對MCI轉歸特異性好的方法,以早期篩查并及時治療,阻止及延緩病情的進展。

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