尿毒癥患者皮膚瘙癢癥發病機制與治療進展

邢 潔 浙江中醫藥大學 杭州 310053

尿毒癥患者皮膚瘙癢癥發病機制與治療進展

邢 潔 浙江中醫藥大學 杭州 310053

尿毒癥 皮膚瘙癢癥 發病機制 治療

皮膚瘙癢是尿毒癥常見并發癥之一，最近一項針對18000例患者進行的透析預后與實踐模式研究（DOPPS）發現，在成人尿毒癥患者中，42%～52%曾出現瘙癢癥狀[1］，不僅嚴重影響患者生活質量，而且還降低此類患者的生存率[2］。

1 尿毒癥瘙癢的臨床表現及評價方法

尿毒癥皮膚瘙癢主要表現為全身或局部不同程度的瘙癢，以額部、項背部和前臂手掌部為典型的發生部位，瘙癢呈陣發發作，持續時間不等，常可自行緩解。白天和夜間瘙癢程度無明顯差異，并且瘙癢程度與患者年齡、性別、所患腎臟病變類型無明顯相關[3］。但在夏季，由于皮膚對于瘙癢感的閾值降低，因此癥狀可能更為嚴重。患者皮膚可以正常，也可以出現抓痕、血痂、色素沉著、濕疹和皮膚肥厚等繼發性損害。由于瘙癢是患者的主觀感覺，有明顯的個體差異。因此，目前最常用的評價瘙癢程度的方法是可視模擬評分法，即使用一條長約10cm的游動標尺，一面標有10個刻度，兩段分別為“0分”端和“10分”端，“0分”表示無癢，“10分”表示難以忍受的瘙癢，評測時將有刻度的一側背向患者，患者根據自己的感受，在0～10分之間標出自己的瘙癢程度，0～2分為優，3～5分為良，6～8分為中，＞8分為差。

2 尿毒癥皮膚瘙癢的發病機制

2.1 皮膚水分含量減少 皮膚干燥是尿毒癥患者最常見的表現之一，原因可能為皮脂腺和汗腺的萎縮、外分泌功能障礙、皮膚角質層pH升高和表皮中維生素A濃度的升高等。研究表明[4］，有瘙癢表現的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴重程度與瘙癢的發生率存在顯著的相關性。

2.2 血漿組胺水平升高 血漿中組胺水平的升高可能與瘙癢的發生有關。有研究顯示[5］，尿毒癥皮膚瘙癢患者血清中組胺水平較無皮膚瘙癢者有明顯增高，用5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑在一定程度上能起到抑制瘙癢的作用。但是患者皮膚瘙癢的嚴重程度與血漿中組胺水平的高低并無一定的關系，且血清中5-HT3在尿毒癥瘙癢發生過程中的作用仍未闡明。

2.3 皮膚中二價離子濃度增高 尿毒癥患者的皮膚表面存在高濃度的二價離子，包括鈣離子、磷酸根離子和鎂離子等。研究證實[6］，瘙癢與磷或鎂的濃度，特別是其離子產物之間呈顯著正相關。血鈣、磷和鈣磷乘積越高，瘙癢發生的頻率也越高、程度越重。有研究認為[7］，鈣磷乘積＞70者比＜70者發生瘙癢的危險性高6.63倍。但也有一些臨床研究認為尿毒癥瘙癢與其血漿中二價離子濃度并無相關性[8］。

2.4 甲狀旁腺激素和繼發性甲狀旁腺功能亢進 甲狀旁腺切除術后的患者，皮膚瘙癢都明顯緩解或消失。有研究發現皮膚瘙癢和PTH水平相關，故推測繼發性甲狀旁腺亢進是皮膚瘙癢的一個原因。然而多數統計分析表明皮膚瘙癢和PTH無關，且在真皮內注射PTH不能導致皮膚瘙癢的發生，免疫組化研究也未能在皮膚內發現PTH的存在，所以其具體作用還不甚明確。

2.5 免疫炎癥學說 該學說認為，尿毒癥瘙癢的發生，是一種炎癥反應。研究顯示[9］，這些瘙癢患者血清中的C反應蛋白、IL-6、輔助T淋巴細胞等炎癥標志物較無瘙癢者增加，而血漿白蛋白及轉鐵蛋白水平較無瘙癢者低下，提示存在炎癥狀態。 應用沙利度胺和他克莫司等來抑制免疫反應進行治療，可以明顯改善瘙癢癥狀[2,10］。

2.6 血中阿片樣物質增加 阿片樣物質是一類中樞神經系統的神經遞質，是免疫系統中重要的調節因子，它與皮膚瘙癢密切相關[7］。在人和動物，提高血中內源性阿片樣物質水平可引起瘙癢的發生，而使用阿片受體拮抗劑納美芬、納洛酮后，這種情況即有所好轉。另外，強啡肽（dynorphin）和/或腦啡呔血漿水平升高可導致透析患者頑固性瘙癢[11］。

2.7 周圍神經病變 周圍神經病變也是尿毒癥瘙癢的發病機制之一。合并皮膚瘙癢的尿毒癥患者中約63.8%患有周圍神經病變，如深、淺感覺障礙、不寧腿綜合征、肌力減退等，明顯高于無瘙癢的患者。病理改變主要為周圍神經軸突變性伴隨階段性脫髓鞘。臨床上常導致感覺和運動障礙。感覺障礙多呈對稱性手套襪子樣分布，下肢重于上肢，遠端重于近端，可表現為難以形容的蟻走感、深部發癢或刺痛感。其原因與尿毒癥代謝紊亂所致的中小分子毒性物質潴留、電解質異常、鋁中毒等有關[2］。

2.8 透析相關性瘙癢 透析開始后尿毒癥瘙癢發生的頻率和程度均顯著增加，透析增加了患者與致瘙癢物質的接觸，而使瘙癢發生的可能性大大提高?？梢鹬旅舴磻奈镔|包括用于消毒的碘、高錳酸鉀、穿刺針中含有的鎳、消毒防腐藥、環氧樹脂、賽璐玢（膠粘劑、橡皮膏）、福爾馬林、環氧乙烷及甲醛等。透析期間補體激活的產物（C3a、C4a、C5a）可導致柱狀細胞和嗜堿細胞釋放組胺。不同類型的透析膜可引起不同程度的補體激活，但是不會改變血漿組胺的水平。此外，尿毒癥瘙癢的發生還與蛋白質衍生物、貧血等有關。

3 尿毒癥皮膚瘙癢的治療

由于尿毒癥性瘙癢由多種因素引起，確切的病因尚不十分明了，雖有多種治療方法，但療效均有待提高。

3.1 局部外用藥物 皮膚潤滑劑（不含香水及其他添加劑為佳）可以提高角質層的水合作用。若單純潤滑劑作用不明顯的話，可試用其他制劑，如月見草油（富含γ-亞麻酸等必需脂肪酸）、魚油、橄欖油、紅花油、含聚乙二醇單十二醚的沐浴油以及含天然酸和內大麻素的乳膏等。

辣椒辣素是一種從紅辣椒中提取出的自然生物堿，辣椒辣素通過消耗來自C型感覺神經末梢的P物質蓄積來緩解瘙癢。中重度瘙癢的患者每天4次局部應用0.025%辣椒辣素乳膏，癥狀可得到明顯緩解。辣椒辣素在局部治療中雖然作用明顯，但它并不適用于大范圍及全身的瘙癢癥狀，且由于費用原因，辣椒辣素未能得到廣泛應用。

最近，Young等[12］進行的一項隨機對照試驗發現，與對照組相比，1%丙嗎卡因洗液可明顯緩解慢性腎臟病患者的瘙癢癥狀。這預示著丙嗎卡因作為一種安全、方便、有效的局部止癢藥，未來可廣泛用于尿毒癥瘙癢患者。

3.2 物理治療 紫外線B（UVB）治療皮膚瘙癢在大多數情況下是有效的。1975年，Saltzer等首先報道使用UVB（波長280～315nm）照射成功治療瘙癢癥患者。最近Ada等[13］的研究表明，經過每周3次長時間的UVB照射可以顯著緩解尿毒癥瘙癢。UVB緩解瘙癢的確切機制尚不清楚，可能與抑制淋巴細胞活性，減少淋巴因子生成有關。而使用UVA雖然比較安全，但并不能提高療效，此類治療的抗瘙癢機制并不十分清楚。UV照射尚有潛在的致癌作用，須加以注意。另外，桑拿浴刺激汗腺對抑制瘙癢有一定作用，這也許是由于排出了假定的致瘙癢物質和濕化皮膚所致，但要考慮不可計量的非顯性水分丟失的問題。皮膚干燥也是瘙癢的原因之一，沐浴時應盡量不用香皂，以免皮膚過于干燥，或在沐浴后全身涂抹保濕乳劑或霜劑。

3.3 系統治療

3.3.1 充分透析 透析患者的瘙癢發生率更高，但增加有效的透析可以改善瘙癢癥狀。Duque MI等[10］研究表明，瘙癢的發生與Kt/V值呈負相關，提高患者的Kt/V可以有效緩解瘙癢。低鎂透析液（0.4mEq/L）對改善尿毒癥瘙癢的癥狀有益，但尚未完全證實。低鈣透析液（≤2.5mEq/L）可以有效地改善瘙癢癥狀[14］。尿毒癥患者體內代謝產物的潴留導致其瘙癢的發生是公認的，因此，充分透析是減輕尿毒癥瘙癢的有效措施。

3.3.2 加巴噴?。╣abapentin） 加巴噴丁是一種γ-氨基丁酸類似物，具有抗驚厥作用。每次透析后給予患者100～300 mg（起始劑量100mg）的加巴噴丁，可有效減輕CKD患者的瘙癢癥狀[15-16］。Gunal等[17］進行一項隨機對照雙盲試驗共觀察了25例皮膚瘙癢的血透患者，隨機分為加巴噴丁、安慰劑序貫治療組或安慰劑、加巴噴丁序貫治療組，療程4周，每周3次口服，結果表明經加巴噴丁治療后，皮膚瘙癢患者的VAS指數從8.4降至1.2，而安慰劑組的積分僅降至7.6，兩者有顯著差異，且無患者因加巴噴丁的不良反應而退出試驗。其總的不良反應主要表現在神經毒性方面，包括頭暈、嗜睡和昏迷等，有時也有疲勞和惡心等副作用。

3.3.3 阿片受體拮抗藥 現在認為內源性阿片樣物質與尿毒癥瘙癢的發生有關。PeerGary等[18］對15例皮膚瘙癢的血透進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，每天口服阿片受體拮抗劑納曲酮50mg，為期7天。結果表明患者皮膚瘙癢的VAS積分明顯下降，而無明顯不良反應。試驗中發現合并皮膚瘙癢患者的內啡肽濃度和無皮膚瘙癢者相同，但是組胺濃度卻明顯高于后者，可能為納曲酮緩解皮膚瘙癢的機制。但也有作者持有不同看法，ChristianePM等[19］使用納曲酮對23例尿毒癥瘙癢患者為期4周的隨機、雙盲、安慰劑對照的治療研究，結果表明納曲酮與安

慰劑治療結果無明顯差異。

3.3.4 抗組胺藥和5-HT3受體拮抗劑 抗組胺藥物是臨床上常用的控制皮膚瘙癢藥物，如撲爾敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，但是療效不盡人意，而且到目前為止缺乏足夠的臨床證據。Weisshaar等[20］報道5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊、昂丹司瓊、抗組胺藥西替利嗪對透析患者的瘙癢無明顯療效。Murphy等[21］進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗表明昂丹司瓊的療效不優于安慰劑。但最近 Layegh等[22］的研究表明，另一種選擇性5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊可以減輕尿毒癥瘙癢癥狀。

另外，口服活性炭（6g/d）、白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）[23］和精神藥物（如氯硝西泮）等[24］對患者瘙癢癥狀的改善也有促進作用。多項研究表明，血液透析聯合血液灌流可有效緩解頑固性尿毒癥瘙癢[25］。此外，攝取富含Ω-3脂肪酸的食物對改善患者的瘙癢癥狀有一定幫助[26］。對于某些患者，控制血清鈣離子，降低磷酸根離子和控制繼發性甲狀旁腺功能亢進也可以改善瘙癢癥狀[27］。

3.4 中醫藥治療 皮膚瘙癢屬于中醫“風瘙癢”、“癢風”等范疇[28］。王彤等[29］認為，“慢性腎衰竭之癢與虛、瘀、風、毒密切相關。”尿毒癥患者皮膚瘙癢乃本虛標實之癥，長期血液透析使患者氣血俱虛，營血亦虧，血行郁滯，氣血津液失于疏布，肌膚失養，風邪內生，風性“主動”，致皮膚表現為瘙癢無度。脾腎虧虛，氣化無權，下焦決瀆不利，水濁不能外排，濁毒逗留皮膚可引起干燥、粗糙、脫屑、瘙癢。因此總的治療原則為在治療尿毒癥本病益氣活血泄濁利濕基礎上加用養血潤燥、活血化瘀、祛風利濕、清熱涼血解毒止癢之劑，并配合外治法，可收到較好的療效。

中藥藥浴，亦稱水療，有著悠久的歷史，早在西漢《五十二病方》中就有記載。因其療效確切，簡單易行，倍受后世醫家所推崇。現代中醫認為[30］，中藥藥浴可以：①清潔和濕潤皮膚；②藥浴時促使汗腺活動增加，汗液分泌增多，部分汗腺、皮脂腺的功能得以恢復；③汗液排泄帶走部分積蓄在皮膚的尿毒素和鈣磷沉積物；④中醫認為，“癢自風來”，尿毒癥皮膚瘙癢以血虛生風為本，瘀血尿毒郁于腠理、營衛受阻為標，中藥藥浴通過藥物的皮膚滲透、交換以及熏蒸過程中對穴位、經絡的刺激作用而達到治療目的。另外，也可選用一些具有止癢作用的中藥治療各種瘙癢癥。

中藥灌腸，常選用大黃、牡蠣、蒲公英、黃柏等組方辨證加減，灌腸液直接作用于結腸，起到通腑降濁，加強血中毒素從腸道排除而達到止癢的目的。

針灸方法簡單、安全，通過對一定的腧穴進行刺激，產生調節機體生理功能、防治疾病的作用。臨床上常取足三里、曲池、血海、三陰交、膈俞、百蟲窩,共奏疏風清熱，養血祛風，潤燥止癢之功。在傳統針灸的基礎上加用電針刺激或配合穴位注射效佳。

尿毒癥瘙癢由多因素引起，其治療方法雖然多種多樣，但療效都不盡如人意。腎移植后患者的皮膚瘙癢可消失，而充分透析的效果遠不如腎移植，由此也說明單用尿毒癥毒素不足以解釋尿毒癥患者皮膚瘙癢的病因。除了腎移植以外，其它尿毒癥瘙癢治療方法的療效大致相近。因此尿毒癥皮膚瘙癢的治療要根據每個患者可能存在的具體病因有針對性的治療。

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2010-06-18