Ⅱ型肺泡上皮細胞與急性肺損傷的研究進展﹡

李超然 王智剛 朱運奎（審校）

（1.蘭州大學第二醫院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州軍區蘭州總醫院，甘肅蘭州 730050）

在急性肺損傷（acute lung injury，ALI）與更嚴重階段的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）時，肺泡上皮細胞受損是影響氣體交換，引起頑固性低氧血癥的重要原因；促進肺泡上皮的修復是治療ALI/ARDS，改善呼吸功能的重要方面。在ALI/ARDS三期病理變化：滲出期、增殖期和纖維化期都有Ⅱ型肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cells type Ⅱ，AECⅡ）的參與。除了可以分泌表面活性物質，AECⅡ還具有諸多功能參與了ALI的發生和發展過程。因此，本研究就近年來對AECⅡ的功能以及聯系ALI/ARDS與AECⅡ的生物標志物的研究進行概述，期望通過對AECⅡ的深入了解對ALI有更深入的認識。

1 與ALI相關的AECⅡ的功能

1.1 炎癥反應

促炎/抗炎的失衡導致的全身炎癥反應綜合征（SIRS）是引起ALI的重要原因。多種炎癥介質，包括：促炎因子、趨化因子和粘附分子等都參與了這個過程。研究發現炎癥反應時AECⅡ內NF-κB上調[1]，并且可以產生MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）、CXCR3競爭性趨化因子[2]、MIP-2（巨噬細胞炎性蛋白-2）、GRO[3]、IL-8[4]等促炎趨化因子。Sato等發現結核分枝桿菌感染后，AECⅡ還可分泌TNF-α、GM-CSF等促炎因子[4]。說明AECⅡ在ALI的一期病理變化中參與了SIRS的形成。

1.2 凝血與纖溶

ALI時，凝血反應的失衡導致沉積在肺泡腔和肺泡間隙的纖維蛋白繼續發展成纖維化，嚴重影響氣體交換。依賴TF（組織因子）的外源性凝血途徑在局部凝血級聯反應中發揮重要作用。Bastarache等發現AECⅡ可以分泌TF[5]。炎癥刺激能使AECⅡ釋放一種微粒，上調TF的促凝血活性[6]。在炎癥刺激下，AECⅡ還可以產生TFPI（組織因子途徑抑制劑）[7]，凝血酶調節素等抗凝物質。說明AECⅡ也參與了肺泡內凝血反應的失衡過程。

1.3 肺泡內液體的清除

Ⅰ型肺泡上皮細胞（AECⅠ）覆蓋肺泡約95%的表面積，主要功能是進行氣體交換。而AECⅡ所占面積少，數量較多，含有高活性的Na+-K+-ATP酶，在調節肺泡內液體的跨上皮轉運中發揮作用[8-9]。ALI時，由于肺泡上皮的受損，大量液體積聚在肺泡內影響氣體交換。低氧又導致了Na+-K+-ATP酶活性降低及在AECⅡ上表達數量的減少[10]。而KGF、β2受體激動劑[11]等通過上調Na通道基因表達及Na+-K+-ATP酶的活性，促進了肺泡液體的清除，改善了氧合，有治療作用。說明Ⅱ型上皮細胞在調節肺泡液體的清除中可能發揮關鍵性作用。

1.4 免疫調節

肺組織內的單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞（PMN）及淋巴細胞等構成肺內的防御系統。而AECⅡ除參與構成肺泡壁，分泌表面活性物質之外，也是肺內的免疫效應細胞。目前其在免疫系統中的作用尚不十分清楚。AECⅡ可持續表達MHCⅡ，但不表達協同刺激分子CD80、CD86，可表達協同刺激分子ICOSL[12]，但初始T細胞缺乏其相應配體ICOS，無法激活T細胞，而且移除AECⅡ后，初始T細胞仍處無能狀態，導致T細胞形成對不致病抗原的持久耐受[13]。但Debbabi等[14]發現AECⅡ可作為抗原提呈細胞刺激一些效應期或記憶性T細胞，提呈抗原給其特異性的CD4+T細胞。而且TNF-α、LPS（脂多糖，引起ALI的常見致病因素）等可刺激AECⅡ表達B7-H2，與活化的T細胞上表達的ICOS（B7-H2配體）形成共刺激通路，促進活化的T細胞增殖和細胞因子的產生[12]。據此推測AECⅡ在免疫系統中可能扮演雙重角色。

2 增殖和修復

AECⅡ又稱為AECⅠ的祖細胞，ALI后可以增殖并轉化為AECⅠ。Marsh等[15]發現MIF（巨噬細胞遷移抑制因子）可以通過與AECⅡ上CD74的相互作用誘導其增殖，表達CD74的MLE-12細胞也增殖，而不表達CD74的AECⅠ不增殖。說明MIF與CD74的相互作用可能是誘導AECⅡ增殖的重要機制。AECⅡ還可以表達MMP2和MT1-MMP（膜型機制金屬蛋白酶），可能在修復時上皮細胞的延伸和遷移中發揮作用[16]。而AECⅡ上表達的CXCR3A亞型和CXCR3B亞型（CXC3趨化因子受體）可誘導細胞的趨藥性反應和增殖[17]。TGF-β1通過上調PDE4（磷酸二酯酶4）誘導AECⅡ轉化為間充質細胞、成纖維細胞[18]。說明AECⅡ在ALI的二期、三期病理變化中都發揮作用。

3 生物標志物

由以上可知具有多種功能的AECⅡ參與了ALI的三期病理變化，在ALI的發生、發展和修復過程中都有形態和表型的變化。因此推測與AECⅡ相關的生物標志物最能夠代表肺泡上皮細胞的損傷和修復狀態。研究這些生物標志物隨時間的變化情況以及與炎癥反應的關系將有利于ALI的診斷、預測進展、判斷預后及指導治療。近年來研究較多的主要是表面活性物質蛋白A和D（SP-A、SP-D）以及KL-6。

SP-A和SP-D是由AECⅡ分泌的表面活性物質相關蛋白。通過檢測ALI/ARDS患者血漿中SP-A、SP-D的水平，顯示血漿中SP-A的水平高于SP-D，但SP-A與臨床結局無關，SP-D的高水平與更高的器官衰竭概率，更高的死亡風險和更低的脫機時間相關[19]。而且，AECⅡ分泌的SP-D與肺損傷的嚴重程度相關[20]。表明血漿中的SP-D可以作為ALI/ARDS的生物標志物，但尚無SP-D與炎癥反應關系的研究。

KL-6是表達在AECⅡ及呼吸性細支氣管上皮細胞上的糖蛋白，ALI/ARDS時，血漿中KL-6的水平與肺損傷的嚴重程度和疾病的預后相關[21-22]。而且，ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中KL-6的水平與髓過氧化物酶的活性以及細胞的計數相關，與感染的嚴重性無關[21]。因此，KL-6能否作為ALI/ARDS理想的標志物還需深入研究。

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