腦膠質瘤間質緩釋化學藥物治療的研究進展

胡 婧，劉松青，唐華飛

(中國人民解放軍第三軍醫大學西南醫院藥學部，重慶 400038)

腦膠質瘤(glioma，膠質細胞瘤)占中樞神經系統腫瘤的44.6%，是神經外科的難治性疾病之一[1]。由于膠質瘤呈浸潤性生長，與正常腦組織分界不清，手術不可能將其徹底切除，術后常復發，化學藥物治療(簡稱化療)已成為腦膠質瘤綜合治療的重要手段，但多數化療藥物常規靜脈給藥時難以透過血腦屏障，無法在顱內達到足夠濃度，而加大給藥量又會導致全身毒副作用的增加。卡氮芥的脂溶性高、血漿蛋白結合率低、相對容易透過血腦屏障，可直接破壞腫瘤細胞DNA并阻止其復制，被認為是目前最有效的膠質瘤化療藥物之一，但也存在上述問題，而且其體內半衰期很短，只有15 min，療效仍不理想。針對這些問題，許多學者從不同方面就化療方式、給藥方法與途徑等進行了探索，以期提高化療效果，改善患者生存質量。近年來腦瘤局部緩釋藥物間質化療(interstitial chemotherapy)的研究，開辟了腦膠質瘤治療的又一新途徑。

1 理論依據與方法

1.1 間質化療依據

腦膠質瘤一般具有單發和遠隔部位很少轉移的特點，復發通常位于原發腫瘤位置2 cm范圍內，因此有效殺滅殘留的膠質瘤細胞，對于徹底治療膠質瘤、改善預后具有重要意義。采用動脈灌注給藥、調整血腦屏障通透性或直接局部施用化療藥物等方法，盡管提高了腦內藥物濃度，但由于卡氮芥等藥物很快降解失效，使腫瘤接觸藥物的時間較短而影響療效，且毒副作用也很明顯。理想的化療方法是，藥物在腫瘤局部呈特異性分布、作用時間長、有效殺滅瘤細胞，且對正常組織的毒副作用小，緩釋藥物間質化療基本能滿足這一要求[2－5]。

1.2 緩釋藥物系統

緩釋藥物(sustained－release drugs)是指將藥物包埋于某種聚合物輔料中的一類制劑，通過不同輔料和制備工藝限制藥物的溶出和擴散速度，通過聚合物的溶蝕和水解，將藥物緩慢、持續、穩定地在局部釋放、發揮作用。若釋藥速度達到恒速，則成為控釋藥物(controlled－release drugs)。緩 釋 、控釋藥物系統具有以下優點:對于半衰期短的藥物可減少給藥次數而維持藥物作用;使藥物濃度平穩，避免“峰谷現象”;保證用藥安全性、有效性，尤其是治療指數低的藥物;適合長期用藥患者，藥物可釋放長達幾個月甚至幾年。

利用生物可降解高分子材料作載體，物理包埋或化學結合抗腫瘤藥物，加工成適當的形狀后植入術后瘤腔，藥物通過擴散、聚合物降解或結合鏈斷裂，以一定的速率釋放，達到腫瘤局部化療的目的，這為惡性腫瘤的治療開辟了一條新的道路。這種給藥方式可繞過血腦屏障控制藥物的釋放，延長腫瘤內有效藥物濃度的時間，直接作用于瘤細胞使病灶部位濃度大大提高，而其他部位濃度較低。另外，載體材料生物可降解，且降解產物無毒，避免了二次手術。

2 聚合物基質

用作抗腦瘤植入劑的生物可降解基質分為兩大類:一類是天然高分子材料，如白蛋白、明膠、改性多糖等。另一類是化學合成的高分子材料，如聚酯，包括聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)等;聚酸酐，如二對羧基苯氧基丙烷與癸二酸共聚物(PCPP－SA)、脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD－SA);聚原酸酯等。這些材料的生物相容性好，體內可被降解、吸收。

最先在臨床上使用可降解材料包埋藥物植入腦瘤局部化療的是Heppner(1963年)，他利用明膠海綿釋放癌得星治療膠質瘤，療效較好。明膠海綿具有止血作用，釋藥后敷于瘤床，既可止血，又可瘤內化療。但明膠海綿具多孔結構，難以存留藥物，故作用時間短。

聚酸酐是單體通過酸酐鍵相連的聚合物，具有優良的生物相容性和表面溶蝕性。1996年被美國食品和藥物管理局批準的抗腦瘤膜片Gliadel[6－7]，其基質即為聚酸酐PCPP－SA。該化合物具有3個明顯的優點:能長時間穩態釋放藥物;其降解速率可通過調節共聚物中兩單體的比例來控制;能防止化療藥物水解，從而保護藥效。PCPP－SA主要是針對親脂性藥物設計的。而最近另一種類型的聚酸酐，脂肪酸二聚體與癸二酸共聚物(PFAD－SA)已被開發出并用于控釋親水性化療藥物，如卡鉑等[8]。目前被美國食品和藥物管理局批準用于生物醫學領域的生物可降解材料多數為聚酯類，如聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物等。以聚原酸酯作為降解體系的基質，具有在酸性條件下易降解的特點，因而在體系中添加酸性物質可以加速其降解，從而可在較大范圍內控制藥物的釋放速度。

3 植入劑的制備、消毒和顱內植入

3.1 制備與消毒

顱內植入劑的制備方法主要有兩種:熔解分散法是將聚合物基質加熱至熔融，按所需載藥量加入固體粉末狀藥物，攪拌均勻后傾入預熱模具中，室溫冷卻后加工成適宜的大小和形狀;溶劑揮發法則將基質和藥物按比例溶于某一溶劑中，低溫下傾于模具，然后轉移至玻璃板上，低溫揮發溶劑后，加工成適宜大小和形狀。植入劑的消毒一般采用射線照射，但應避免不穩定藥物的失活。

3.2 顱內植入方法

動物實驗一般是麻醉后備皮消毒，沿中線剪開頭皮，打開頂枕區顱骨，掀開骨片將膜片插入腦實質后復位骨片、縫合頭皮。臨床應用是切除腫瘤組織、創面止血后，按瘤床大小將膜片置于術后瘤床里局部化療。

4 植入劑的釋藥機理及藥物的顱內分布

從基質中釋放的藥物能否達到應有的化療效果，主要取決于藥物的釋放行為、藥物在腦中的分布程度和藥物清除的速率。當釋放時間短或聚合物的降解速率與藥物從聚合物中擴散速率相比較慢時，釋藥由分散在材料中的藥物溶解、溶解在材料中的藥物擴散到基質表面、藥物在材料與環境介質中分配、溶解在環境介質中的藥物擴散到邊界層共4步構成。在釋放后期或聚合物的降解速率較快時，釋藥速率主要依賴聚合物的降解。降解可分為兩種:表面降解，又稱異質性降解，降解從聚合物的最外面開始，可使包埋藥物以零級釋放;本體降解，又稱均質性降解，是在整個聚合物中同時進行。對于體內可吸收的藥物緩釋體系，較理想的應是材料在體內的降解僅發生在表面而不同時發生在本體中，或整個材料表面活性鍵的水解速度遠較水滲透到材料內部的速度快。因為這樣可使得藥物的釋放保持恒速，從而可通過面積的大小及藥物的濃度來控制藥物可釋放的時間[9]。

Lawrence等[10]考察了大鼠植入3H－BCNU－PCPP－SA后卡氮芥(BCNU)在腦組織中的分布，在30 d的試驗中，植入體附近均存在高濃度的卡氮芥(相當于1 mmol)。Kevin分析了紫杉醇(taxol)從PCPP－SA中釋放后在兔腦中的分布，植入位點2～3 mm內紫杉醇的腦組織濃度為100～1000 ng/mg，距植入位點4 mm以上范圍內腦組織濃度只有約1～10 ng/mg。

5 治療腦瘤的顱內植入劑

利用不同的載體包埋不同的化療藥物在荷瘤動物顱內植入局部化療，均能延長動物的生存期。其中有的植入劑已通過美國食品和藥物管理局批準，用于人類腦瘤的治療，有的正在進行臨床或臨床前試驗。

亞硝基脲類:卡氮芥(BCNU)是在腦瘤化療中應用最廣泛的化療藥物。猴顱內植入PCPP－SA－BCNU后，動物無明顯神經細胞壞死;核磁共振顯示，開始時出現水腫和血塊，后消失;尸檢表明，植入部位有輕微的炎癥反應，但較遠的組織正常[11]。此膜片大鼠顱內植入后組織學檢查，肝、肺、腎等無異常，生理及行為方面的異常變化均未出現[12]。臨床前試驗表明，兔和大鼠顱內植入PCPPSA－BCNU膜片后，可持續釋放活性卡氮芥達21 d，植入后第3天，距植入位點10 mm的藥物濃度仍高達6 mmol/L。用相同劑量在兔腦中立體定向注射，則3 h后藥物活性立即消失。同時，也發現PCPP－SA膜片能延長荷膠質瘤動物的生存期[13]。Ⅰ期臨床試驗中，21例患者腦瘤切除后，膜片植入瘤床，中位生存期為46周，且80%的患者超過1年。經血液、尿液檢查表明，PCPP－SA－BCNU植入顱內后無全身副作用。Ⅱ期臨床試驗中，對22例腦瘤切除患者行顱內植入局部化療，均不存在與植入體相關的毒性。Ⅲ期臨床試驗中，有222例患者中顱內植入PCPP－SA－BCNU，患者壽命適度延長，膜片植入組中位生存期為31周，安慰劑對照組為23周[14]。1996年9月，美國食品和藥物管理局已批準其用于最常見的腦腫瘤，即復發型多形性成膠質細胞瘤切除手術的輔助治療。

甲氨蝶呤(MTX):Diemath在1981年利用基質Spongostan浸泡甲氨蝶呤植入術后瘤腔，患者中位生存期達38周，且術后植入劑治療組長期存活者更多，約20%的患者超過200周。Zeller等[15]發現聚乳酸－甲氨蝶呤(PLA－MTX)能顯著抑制接種于大鼠腹側膠質瘤的生長，但未見臨床報道。Dang等[16]利用酰胺鍵共價連接甲氨蝶呤與載體材料葡聚糖，由于酰胺鍵相對穩定，甲氨蝶呤從大腦中的清除較未修飾的慢，能在細胞外基質擴散至較遠的距離而不失活，和對照組相比能提高動物的存活期。將化療藥物進行修飾，植入后能提高其在瘤組織中的擴散，是一種提高化療效果的方法。

Blemocine:Katakura于1980年報道，將乳糖與Blemocine壓片后，外層以乙基纖維素包被，手術植入狗的大腦中，藥物釋放50%的時間約11 d。他們在大鼠模型中顱內片劑植入，證明比單純的腹腔注射更能抑制腫瘤的生長。

5－氟尿嘧啶(5－Fu):1968年，Ringkjob對多形性膠質母細胞瘤手術部分切除后患者腫瘤局部植入包埋5－氟尿嘧啶的明膠海綿膜，但19例患者中僅4例生存期超過4個月。他認為，明膠海綿膜不能持續釋放5－氟尿嘧啶，若利用其他載體，生存率有望提高。

鉑類:Olivi等[17]將卡鉑包埋于基質PFAD－SA中，顱內植入此膜片，可使F98膠質瘤小鼠的中位生存期提高3.3倍。

抗水腫藥:腦水腫為腦瘤的并發癥之一，臨床常利用皮質激素來治療，常規給藥常引起糖尿病、肌肉萎縮等。為降低副反應，Tamargo等[18]報道，高分子材料包埋的地塞米松大鼠顱內植入后，可釋放達11 d，顱內濃度較靜脈注射高若干數量級，且循環系統中藥物濃度極低。因手術切除和化療藥物的釋放常引起腦水腫，顱內植入劑中添加皮質類激素有可能減少術后的并發癥。

蛋白質類:近年利用基因重組技術生產的抗腫瘤藥物，如腫瘤壞死因子、毒素、門冬酰胺酶等均是一些相對分子質量較大的蛋白質，常規給藥很難被吸收利用，而且它們不穩定，易被破壞。顱內植入劑的產生使其運用于治療腦瘤成為可能。另外，利用特定結構的生物高分子作為基因傳遞系統的載體，定點靶向傳遞基因，如p53基因、反義RNA等，是保護基因結構完整性、靶向轉運基因、提高轉染效率的重要手段。

6 展望

利用生物可降解高分子材料包埋化療藥物腫瘤局部植入，是治療腦瘤的一種全新方法。由于是腦瘤部位直接給藥，不受血腦屏障的阻礙，具高效低毒的特點。大量臨床試驗證明其可提高腦瘤患者的存活率和生存期。植入劑型擴展了用于腦瘤化療的藥物范圍，如卡鉑、環磷酰胺、紫杉醇等，這些經體外試驗證明對膠質瘤有效的藥物，因不能透過血腦屏障而使其應用受限。現在可通過將其包埋入高分子基質中，直接植入顱內化療。一些基因工程藥物如新生血管抑制因子、腫瘤壞死因子(TNF)等，用常規途徑給藥很難達到腦部病灶部位，而采用植入劑便可在腫瘤局部發揮抗癌作用。

腦膠質瘤間質緩釋化療是新發展的一種給藥方法，與傳統給藥方法相比，具有較好的療效和相對少的副作用。隨著新型生物材料和抗癌藥物的不斷出現，對腦膠質細胞瘤基礎和臨床的深入研究，相信間質化療治療惡性膠質瘤定會取得更大進展。

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