載藥磁性納米微粒靶向治療惡性腫瘤的研究與臨床應用﹡

朱藍玉 雍嫻婷 遲 慶 閆建義 于增國

大連大學醫學院，遼寧大連 116622

傳統治療惡性腫瘤的化療藥物具有在體內呈全身性分布、選擇性差、毒副作用大等諸多缺陷，所以在殺滅惡性腫瘤細胞的同時也不可避免地損傷正常細胞，產生極為嚴重的毒副作用，常常導致治療的失敗[1-2]。因此，過去的十余年間人們在不斷地探索惡性腫瘤的治療過程中，曾試圖通過改變藥物在體內的分布，減少毒副作用，進而提高治療效果，這一具有創新性治療惡性腫瘤的研究思路，隨著納米材料和納米技術的發展而成為可能。一種將載藥磁性納米微粒用作抗腫瘤治療，使藥物能夠在體內定點釋放，從而達到靶向給藥治療的新技術應運而生[3-5]，并越來越受到國內外醫藥學界的高度重視，與其相關的研究也取得了很大進展，為攻克腫瘤帶來了全新的希望。現就載藥磁性納米微粒的研究及其靶向治療惡性腫瘤應用情況進行綜述。

1 磁性納米微粒及其主要特性

根據近年來的研究表明，磁性納米微粒大致有以下幾個方面的主要特性。

1.1 微粒性

磁性納米微粒是一種粒徑為納米量級的磁性固體顆粒，其粒徑大小一般在10～100 nm之間，通常所用的磁性微粒有Fe3O4磁粉、純鐵粉、磁鐵礦等[6]。研究表明，適當粒徑的磁性納米微粒有助于靶向作用充分發揮，其靶向性與粒徑的大小有關[4]。當進入體內的磁性納米微粒粒徑＜10 nm時，易大量外滲或從腎臟排泄而被迅速清除；粒徑＞200 nm時，會被脾臟扣留或被網狀內皮系統（RES）中的巨噬細胞所吞噬；而粒徑在10～100 nm之間的磁性納米微粒則具有粒徑小，磁響應好，在體內不聚集，不堵塞微血管造成栓塞，又可逃避網狀內皮系統的吞噬，且能夠穿透毛細血管，保證了其在特定靶向組織中能有效而均勻分布。并且，也是靜脈注射理想的磁性納米微粒，并擁有最長的血液循環時間[7-8]。

1.2 磁控性

將磁性納米微粒均勻分散在基載液中便可形成一種穩定的膠狀液體，該液具有固體磁性材料的磁性和液體流動性，可隨血液循環而流動，其流動性方向可以由外磁場定向定位[9]。實驗研究證實，應用磁性靶向過程是血管內血流對微粒產生的力和磁鐵產生磁力的競爭過程，當磁力大于毛細血管的線性血流速率（0.05 cm/s）時，磁性載體則被截留在靶部位。而當血流速率為（0.05～0.1 cm/s）時，在0.8T（8000GS）的外磁場作用下，就足以使含有質量分數20%（g/g）的磁性載體全部滯留[4,10]。因此，利用其磁控性，即可達到局部靶向定位控制作用[11]。

1.3 低或無毒性

磁性納米微粒可生物降解，許多研究證明[12-13]，超順磁鐵氧體或超細鐵粒子在動物體內是無毒的。文明等[14]通過自制納米級超順磁性氧化鐵（SPIO）對小鼠急性中毒作用進行實驗觀察，證明給藥后小鼠各臟器（肝、脾、腎、心、肺、骨髓）細胞均無水腫、變性、壞死等改變以及鐵顆粒沉著情況，說明磁性納米微粒屬于實際無毒級別的化合物，適合臨床應用。

1.4 生物相容性

若將磁性納米微粒其表面涂覆各種天然或有機合成的大分子材料，便可使其具有更好的生物相容性，成為無免疫原性、無抗原性、能夠抵抗血漿蛋白質的調理作用、易于生物降解以及良好的膠體穩定性等特點[8]，這對于保證其在體內具有良好的化學穩定性和較高的生物安全性是十分重要。

1.5 載藥量和包封率

已證實磁性納米微粒具有較高的載藥量和包封率，能在保證療效的前提下減少給藥劑量，并能提高藥物在體內外的穩定性和生物利用度[4]。

鑒于磁性納米微粒所具備上述各種獨特的性質以及與生物醫學相關功能，因此，在腫瘤治療學領域的靶向給藥方面表現出獨特的優越性。

2 載藥磁性納米微粒與靶向性給藥的研究

載藥磁性納米微粒是將藥物、生物活性物質或治療放射性核素等包裹于磁性納米微粒內或吸附、連接于磁性納米微粒表面，再溶解于材料基質中而構成，其大小為納米級[15]。當這種載藥磁性納米微粒在外加磁場作用下富集于病變部位時，微粒與藥物同時外滲，即離開血管進入到病變組織中，藥物則以受控的方式從磁性納米微粒載體中釋放，然后在腫瘤組織的細胞或亞細胞水平上發揮藥效作用。早在20世紀60年代，就已有靶向磁性藥物制劑的概念，但由于當時只能研制一些微米級的磁性藥劑，其應用受到很大限制[16]。近年來，隨著納米材料和納米技術的發展，國內外醫用納米材料領域研究的目光投向磁性納米微粒，由于其粒徑微性，具有磁可控性、生物相容性、無毒性和良好的載藥性等，使其在靶向給藥中的應用成為可能。有實驗表明，在外磁場控制時，體外培養法磁場中心區瘤細胞全部脫落，而對原代細胞影響不大；體內實驗證明磁場控制組瘤細胞內有鐵磁粒子，組織間隙、細胞間質可見鐵磁粒子屏障，限制了癌細胞擴展，而對正常組織無影響或影響較小[11]。

Widder等[12]通過大鼠尾部模型詳細地研究了磁性納米微粒的靶向性，實驗將鼠尾分成4部分，從尾尖起分別為T1、T2、T3、T4，以T3區作為靶段外加磁場，從T4段尾動脈注射阿霉素磁球，外磁場作用30 min后處死大鼠并分別測靶區及其他器官的阿霉素含量，結果發現50%的磁性微球聚集在靶區（T3）內。Lübbe等[17]使用包被磁性顆粒的脫水葡聚糖末端上帶負電的磷酸基團與阿霉素上帶正電的氨基糖基結合，經靜脈注入動物體內，并在腫瘤部位皮膚提供1個0.8 T的恒定磁場，將載藥DMN定位于靶部位，并且動物對結合和未結合阿霉素微粒都表現出較好的耐受性。在結腸癌、腎癌動物模型中，在外加磁場的作用下能將藥物定位于腫瘤部位，腫瘤完全受抑。Goodwin等[18]通過豬的肝癌模型研究阿霉素磁性微球動脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性，結果顯示肝癌細胞的壞死程度與栓塞程度呈正比，阿霉素不能在全身自由循環而成功地被控制在靶區。賈艷輝[19]采用兩種不同粒徑的載阿霉素磁性納米顆粒，證明了載阿霉素磁性納米顆粒可選擇性地大量進入腫瘤細胞，并進入細胞核內，卻很少進入正常人胚肺細胞。何強芳等[20]通過對磁性氟尿嘧啶殼聚糖微球體外釋藥性能的研究，表明氟尿嘧啶的緩釋作用明顯，通過藥物釋放曲線可以看出，在藥物釋放初期沒有出現“暴釋”現象。這種緩慢釋放藥物的特點，相當于加長了藥物的作用時間，從而可有效地提高了治療效果。由此可見，載藥磁性納米微粒是治療腫瘤的理想劑型，在定向給藥方面具有諸多優越特性，是適于臨床運用的一種有效靶向治療手段[21]。

3 載藥磁性納米微粒在腫瘤治療學領域中的應用

1996年德國Cecilien醫院Lübbe等[22]首次將磁性靶向治療用于臨床試驗，試驗采用表面載有阿霉素的磁性微粒對14位實體瘤患者進行治療，發現患者對磁性靶向藥物的耐受性很好，藥物在幾小時之內都得到了釋放，并取得了較好的療效。美國FeRx公司將阿霉素摻入碳鐵復合物微粒對32例肝癌患者進行治療，成功的完成了Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗，顯示出碳鐵復合物微粒具有較好的靶向性、無明顯毒性。并通過對肝動脈內微粒的劑量試驗，確定了該方法的安全性、耐藥性、藥物動力學及最大藥物劑量等因素。目前，已在全球范圍內啟動了治療肝細胞癌的Ⅲ期臨床試驗[23]。

國內近年來在磁性納米微粒靶向治療腫瘤方面，也相繼開展了一些臨床研究工作。王平康等[24]應用自制含有抗癌藥物磁性載體膠液對手術無法切除的進展期食管癌、口腔癌、舌癌、直腸癌等進行局部注射治療，結果完全緩解率22.4%、部分緩解率67.2%，總有效率為89.7%，無效10.3%，所有患者均未出現明顯的毒副作用，表明磁性載體導向療法具有高效、安全、低毒、簡便等優點，是治療惡性腫瘤較為可行的新途徑。李艷等[25]亦以84例消化道惡性腫瘤患者為研究對象，通過在胃鏡直視下病灶局部注射阿霉素磁性蛋白微粒（ADMMAM），注射后立即在體表相應部位加4 000高斯雙極磁場作用30 min，每周注射1次，6次為1個療程，經過1～2個療程的治療，隨訪觀察24個月，其總有效率達80.95%。臨床試驗研究結果表明，本療法磁性微粒滯留局部時間長，藥物濃度高、用量少，減少抗癌藥物的全身分布，較好的解決了藥物選擇性差的問題，且對腫塊型瘤腫療效好。陶凱雄等[26]采用自制的阿霉素磁性蛋白微球聯合外磁場靶向療法，對動物體內的藥代動力學特點以及55例進展期胃癌的輔助化療作用進行了研究，結果表明，靶向給藥2 h后動物體內靶區組織藥物濃度即達峰值，并長時間維持在高水平；阿霉素磁性蛋白微球在人類不同pH值胃液中能保持穩定性；該靶向療法可改善患者癥狀，提高腫瘤切除率及術后增生率，作為進展期胃癌患者術前輔助化療具有一定的臨床應用價值。

4 問題與展望

顯然，載藥磁性納米微粒靶向給藥治療腫瘤是在常規化療方法基礎之上又一最具前景研究思路的化療治療手段，并以其增加藥物對靶細胞的指向性、藥理活性的專一性，降低對正常細胞的毒性和治療安全性等諸多優越特性倍受國內外學術界的關注，必將為惡性腫瘤的治療提供一個可靠而有希望的新策略。但將載藥磁性納米微粒應用于腫瘤的治療還有待于更多的研究，有關不同部位腫瘤外磁場強度的定位與標準化，載藥磁性納米微粒在人體內的藥代動力學，以及磁性納米微粒在體內積累所應有的安全劑量等問題均需再做進一步深入研究。隨著高分子材料學、電磁學、醫學、藥學、生物工程學的進一步發展，必將加速推動對磁性納米材料的基礎研究和在生物醫學領域應用研究工作，使之進入一個嶄新的發展階段并成為最有效的抗腫瘤靶向治療方法而應用于臨床。

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