冷球蛋白血癥腎炎1例報道

常 潔 董少卿 郭志玲

河南科技大學第一附屬醫院腎內科，河南洛陽 471003

冷球蛋白血癥是一類相對比較少見的疾病，易引起臨床工作者的忽視。其臨床特點是累及全身小血管，有時也累及大血管的系統性血管炎，主要表現為紫癜、關節痛、無力、肝損害、腎損害及廣泛的血管炎。腎臟是其受累的主要器官，也是冷球蛋白血癥主要的死亡原因之一[1]。由于本病發病率低，且以往對該病的認識不夠，筆者所在醫院自開展腎活檢以來共1 000余例腎穿標本中，僅確診1例，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，38歲。以“浮腫、蛋白尿1年”為主訴入院。1年前無明顯誘因出現雙下肢浮腫，查尿蛋白（++），血壓150/100 mmHg，自服中藥治療，療效欠佳，浮腫間斷反復，尿蛋白在（+～+++）之間，血壓控制欠佳，伴乏力，常感手指發涼，伴有雷諾現象。平素體健，無藥物過敏史。入院查體：T 36.5℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 140/80 mmHg，神清，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。顏面無浮腫，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性羅音；心界不大，心率82次/min，律齊，心音可，無雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及；雙腎區無叩痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。

化驗：血常規：WBC 3.73×109/L，RBC 2.54×1012/L，Hgb 104 g/L，plt 192×109/L。尿常規：蛋白（+++），潛血（+++），鏡檢紅細胞53個/HP，24 h尿蛋白定量：第1次5.01 g，第1次2.3 g。總蛋白：63.6 g/L，白蛋白：28.4 g/L。C3：0.4（0.85～1.93）mmol/L，C4：0.11（0.12～0.36）mmol/L，乙肝五項全陰性。B超：雙腎大小形態正常，脾稍厚；血凝正常；ANA、dsDNA及ENA譜全陰性。

入院后即行腎穿刺活檢術，病理示：光鏡：腎穿刺組織可見28個腎小球。腎小球系膜細胞和基質輕度彌漫增生，局灶節段中度加重伴內皮細胞增生，基底膜不規則增厚，上皮下、基底膜內、內皮下、系膜區嗜復紅蛋白沉積，節段性釘突及鏈環結構和白金耳及微血栓形成。腎小管上皮空泡及顆粒變性，灶狀萎縮。腎間質灶狀淋巴和單核細胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁增厚。符合：局灶增生性腎小球腎炎，建議臨床除外狼瘡性腎炎及冷球蛋白血癥。免疫熒光：IgG（-），IgA（++），IgM（+++），C3（+），C1q（+），FRA（-），Alb（-）。節段性毛細血管壁、系膜區顆粒樣沉積。電鏡：腎小球系膜細胞和基質輕度增生伴內皮細胞增生、腫脹，內皮下、毛細血管腔及系膜區均可見電子致密物沉積伴粗顆粒狀、管狀結構形成，上皮足突大部分融合。腎小管上皮溶酶體增多，部分萎縮。腎間質淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。電鏡診斷：考慮為冷球蛋白血癥腎損害（病理檢查來自北京大學第一醫院）。

該患者結合臨床癥狀、體征，經病理尤其是電鏡確診為冷球蛋白血癥腎損害，給予足量激素（55 mg/d）聯合環磷酰胺應用，以及抗凝、ACEI、降壓等處理措施，尿蛋白緩解不明顯。激素逐漸減量至停用。1年后隨訪該患者浮腫緩解，但仍存在尿蛋白，一般情況良好。

2 討論

2.1 病因及發生機制

1962年Lospalluto首先報道冷球蛋白血癥以來，引起了大家的廣泛關注。冷球蛋白血癥是指血清中存在單一或混合的免疫球蛋白，低于37℃這種蛋白可沉淀，高于該溫度時可再溶解。這種現象在許多血液系統疾病、感染以及自身免疫系統疾病均可見到。由Brouet等提出的分類法目前仍被大家廣泛接受。這種分類方法是根據免疫化學成分的不同將冷球蛋白血癥分為3種亞型：Ⅰ型是單一的單克隆免疫球蛋白，通常是IgM，占10%～15%，主要見于淋巴增殖性疾病（淋巴細胞瘤、華氏巨球蛋白血癥、多發性骨髓瘤等）。Ⅱ型含有單克隆和多克隆免疫球蛋白，Ⅲ型由2種多克隆免疫球蛋白組成。Ⅱ型和Ⅲ型稱為混合型冷球蛋白血癥，常見于感染和系統性疾病，如HCV感染、系統性疾病和淋巴增殖性疾病。

目前，冷球蛋白血癥越來越受到關注，最新的研究進展主要集中在對HCV感染與冷球蛋白血癥的密切關系上。研究證實，慢性HCV感染30%～50%存在冷球蛋白血癥，引起Ⅱ型冷球蛋白血癥，光鏡上多表現為膜增生性腎小球腎炎（MPGN）[2]。究其機理，可能與HCV刺激淋巴細胞增殖引起冷球蛋白分泌和冷球蛋白血癥有關，同時也表明了病毒感染可以引起自身免疫性疾病和淋巴增殖異常[3]。此外，有動物實驗研究表明，巨噬細胞可能參與了鼠冷球蛋白血癥MPGN的發生發展[4]。

2.2 臨床表現

冷球蛋白血癥是一組在臨床表現、累及器官的廣度和嚴重程度以及免疫異常和臨床進程高度異質性的綜合征，由包含冷球蛋白在內的免疫復合物通過補體介導機制引起局部乃至全身各個器官的病變，本質上為血管炎。其臨床過程隱匿，至癥狀明顯時通常年齡在50～60歲。Ⅰ型往往與已知的血液病有關，常無特殊表現，臨床表現及預后與原發病表現有關。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥的典型三聯征為紫癜、乏力、關節痛和多系統損害（如腎炎、慢性炎癥肝病、慢性炎癥腸病等）。冷球蛋白血癥患者腎臟損害發生率為8%～58%，以女性多見，Ⅱ型更為常見，且較為特異，表現為MPGN者居多，且多與丙肝病毒感染相關。但腎損害的臨床表現差異很大，通常表現為血尿、蛋白尿、高血壓，常伴有輕度腎功能減退，部分起病后腎功能進行性惡化，但少有短期內迅速發展至終末期腎衰竭[5]。然而，臨床上很多患者往往缺乏典型三聯征表現，表現不典型，如本患者，主要表現為雷諾氏現象、腎損害，而其他表現則不明顯，同時伴有補體下降，以C4下降明顯，免疫球蛋白化驗大致正常，在病理結果回報之前曾被高度懷疑為SLE，但自身免疫指標均正常，電鏡結果回示后，據典型的電鏡表現，確診為冷球蛋白血癥。但由于本單位條件所限，未能進行冷球蛋白的檢測。目前，由于該病的臨床表現多樣，以及對該病認識不足，缺乏對該病的警惕性，可能延誤正確的診斷及治療。該患者就診時已出現腎臟損害，而冷球蛋白血癥性腎炎時決定患者預后的主要危險因素之一。

2.3 病理特征

光鏡下病理常呈膜增殖性腎小球腎炎的表現，雙軌征常見；少數呈毛細血管內增殖性腎小球腎炎表現，也可有內皮下和毛細血管腔內嗜復紅蛋白沉積，形成微血栓和白金耳改變，如本例患者，病理上即為非MPGN。免疫熒光表現多樣，可呈滿堂亮，也可為陰性。本病的典型表現在于電鏡，電鏡下腎小球內電子致密物形成各種形態的有形結構，包括纖維、微管、晶格及顆粒樣結構等，每個患者可以一種結構為基本形態，可伴有其他結構[6]。有形結構的形態特征與腎組織沉積的免疫球蛋白種類尚無明顯相關性，而與沉積的免疫球蛋白量有相關性。

2.4 診斷標準

Tarantino等關于冷球蛋白血癥腎炎的診斷標準：①血清中檢測出冷球蛋白；②臨床上有血尿、蛋白尿等腎臟損害表現；③腎活檢病理符合冷球蛋白血癥腎病的病理特點；其他臨床特點如紫癜、類風濕因子陽性等。

根據該診斷標準，反復規范化測定冷球蛋白對于疾病的診斷是需要的。標準化的檢測方法的建立尤為重要，在我國，冷球蛋白檢查尚未普及且檢測方法不一，以致漏診誤診，或需靠腎活檢才能診斷。目前，國內學者已提出推廣開展冷球蛋白的檢查，且必須強調檢測條件，需要在檢驗科抽血，整個檢測環境必須在37℃條件下進行，檢測結果在4～7 d，以免造成假陰性的結果。但應注意，血清冷球蛋白濃度和疾病的嚴重性和預后通常沒有關聯[7]。濃度很低的冷球蛋白可能沒有定量，但是卻伴有嚴重的活動的臨床表現，相反，高濃度的冷球蛋白可能很少甚至沒有癥狀。

2.5 治療

對于該病的治療首先強調針對病因治療，努力尋找病因，排除繼發性的冷球蛋白血癥。冷球蛋白血癥歸根到底是免疫球蛋白異常，淋巴系統疾病需首先排除。其次，需常規排查有無HCV感染。根據文獻報道，全世界有3%的人為HCV感染者，國外文獻報道HCV感染所致冷球蛋白血癥所占比例為40%～56%。我國目前相對于國外要少，但仍需引起足夠重視。對于HCV感染所致者，治療上主張首先以治療HCV感染為主，即抗病毒治療。目前，對于HCV標準的抗病毒治療方案為利巴韋林聯合干擾素治療，也相繼有文獻報道這種療法可以減少蛋白尿，緩解癥狀，改善腎功能[8]。但是，這些報道所含病例例數均較少，目前國內外尚缺乏大樣本研究的證據來證實其確鑿有效性。最近研究表明，利妥昔單抗能與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合，直接選擇性的攻擊B細胞，對非霍奇金淋巴瘤是有效的，而且耐受性良好[9-10]。因此，它也被用來治療冷球蛋白血癥和HCV相關冷球蛋白血癥性MPGN。Roccatello等[10]報道證實，對于激素、免疫抑制劑治療無效的患者，應用利妥昔單抗治療其腎功能改善，血尿蛋白尿水平下降，HCV病毒RNA濃度保持穩定。這對于冷球蛋白血癥的治療來說是一個可喜的前景，但仍需大樣本前瞻性的研究來明確其可靠性和安全性。

近年來，對冷球蛋白血癥的治療越來越傾向于個體化，即依據不同的臨床表現和類型、病情發展程度作出不同的治療方案。對于病毒感染相關的冷球蛋白血癥，由于在疾病的不同階段病毒觸發和下游的自身免疫反應起到了不同的作用，抗病毒治療和免疫抑制劑提到了同樣重要的位置[11]。在每個病例中，年齡、肝臟損害和腎臟損害的嚴重程度、病史和既往的治療、合并癥以及其他個體因素都應綜合考慮，尤其注意評價病毒復制和免疫抑制劑之間的平衡。對于嚴重的HCV感染病例利妥昔單抗公認是最佳治療方法。抗病毒治療是病毒感染相關性疾病治療的基石。對于腎臟損害比較嚴重的患者尤其是腎活檢病理較重者，或紫癜、乏力、關節痛等臨床癥狀突出，可應用激素及免疫抑制劑治療[12]。對于合并有血管炎損害明顯者，有報道應用甲潑尼龍沖擊治療。亦可聯合環磷酰胺、硫唑嘌呤等免疫抑制劑以及血漿置換治療，但效果并不理想，且需嚴密監測其副作用，如感染。本例患者，應用激素聯合CTX治療后基本未見明顯療效，后僅采取對癥治療。但目前并未有嚴重進展。

3 預后

據國外文獻報道，該病10年死亡率約30%，年齡、腎臟損害、廣泛的血管炎以及冷球蛋白的類型均是決定預后的因素。我國現有資料顯示，伴有腎臟損害的冷球蛋白血癥患者預后欠佳，大多在幾年后進入ESRD或者死于其他并發癥或原發病，大多數常見疾病的潛在病程決定預后。在繼發于HCV感染所致的冷球蛋白血癥常死于肝衰竭。這和國外報道也相一致。因此該病仍需繼續努力，尋找病因及機制，以期找出更加有效的治療方案，使更多患者得到更好的治療。

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