適量飲酒抗冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的可能機制研究進展

許富康，郭航遠

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病，coronary artery heart disease，CHD)是一種最常見的心臟病，是指因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和(或)器質性病變。動脈粥樣硬化是導致CHD的主要原因。臨床及基礎研究表明血脂異常 (膽固醇升高、低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低)、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等多種危險因素參與其發病;血管內皮細胞損傷、炎性細胞入侵、平滑肌細胞增殖和遷移等一系列過程最終導致動脈粥樣硬化形成及管腔狹窄，引起CHD等的發生。近年來對多項流行病學資料進行Meta分析顯示適量飲酒可以降低心血管病的危險性，降低CHD的發生率及病死率［1］。多項實驗研究提示這與適量飲酒可能具有的改善血管內皮功能、升高血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、抑制血管基質重建、抑制平滑肌細胞增殖、抗氧化、抗炎及抑制血小板聚集和減少凝血因子生成及預防動脈粥樣硬化的發生相關。本文就適量飲酒抗CHD的臨床依據及可能的機制研究進展進行綜述，以指導人們合理飲酒。

1 酒精飲料

酒是用糧食、水果等含淀粉或糖的物質發酵制成的含乙醇的飲料。酒中含有豐富的營養成分，包括氨基酸、糖類、維生素、有機酸及其他活性成分 (類黃酮、酚類、黃酮醇、白藜蘆醇、多酚等)［2］。自古中醫就認為酒具有活血化瘀、營養保健的作用。近代研究亦發現酒中的活性成分類黃酮、酚類、黃酮醇、白藜蘆醇、多酚等具有重要的生物學作用，主要功能有:清除自由基;預防脂肪過氧化，保護脂肪不被氧化;抑制一些水解酶類和氧化酶類如磷脂酶A和脂肪氧化酶等［3］。

2 適量飲酒和CHD

Doll等［4］對 12 321 名英國醫生進行問卷調查及隨訪研究，調查每名研究對象每天飲酒量，隨訪了解飲酒量與總死亡率及CHD發病率之間的關系，隨訪13年結果顯示:總死亡率與飲酒量之間呈現“U”字形關系，每周飲用相當于64～112 g乙醇的酒精飲料 (或每天飲用相當于8～16 g乙醇的酒精飲料)者總死亡率較低，每周飲用超過相當于224 g乙醇的酒精飲料的男性對象總死亡率明顯升高;進一步統計，飲酒量和CHD之間亦呈現“U”字形關系，每周飲用相當于120～200 g乙醇的酒精飲料者CHD的發病率最低。Albert等［5］和 Stampfer等［6］分別在以男性和女性醫護人員為對象的臨床流行病學研究中亦發現每周飲用2～6杯紅葡萄酒、啤酒或者其他酒精飲料者，較從不飲酒或很少飲酒者CHD的發病率低。最近，對51項相關流行病學研究進行Meta分析亦顯示適量飲酒對CHD具有預防作用，每天飲用0～2杯酒可以使CHD發生危險性下降25%［1］。從以上可以看出，每天或每周飲用適量的酒精飲料可能具有預防CHD發生的作用。

Muntwyler等［7］對 5 358 名有心肌梗死病史的男性患者隨訪5年，研究不同飲酒量和患者預后的關系，結果亦發現少量至中等量飲酒的心肌梗死后患者死亡率最低。這提示適量飲用酒精飲料可能具有改善心肌梗死后患者預后的作用。

3 實驗室研究

Da Luz等［8］以新西蘭兔動脈粥樣模型為研究對象，研究紅葡萄酒飲食組及脫乙醇紅葡萄酒成分飲食對動脈粥樣硬化形成的影響，喂養12周，解剖后觀察兔子主動脈內膜表面發現，對照組有 (69±9)%的面積形成動脈粥樣硬化，與之相比，紅葡萄酒飲食及脫乙醇紅葡萄酒成分飲食組分別有 (38±9)%和 (47±12)%面積形成動脈粥樣硬化，有明顯差異 (P＜0.0001)。Hayek 等［9］應用紅葡萄酒及其成分進行的相似實驗得到相似結論。陳美娟等［10］的研究中亦發現，飲用一定量的白酒 (國窖1573)亦可能具有抗動脈粥樣硬化作用。從以上研究可以看出，飲用一定量的紅葡萄酒、脫乙醇紅葡萄酒成分或白酒可能具有預防動脈粥樣硬化形成及抗CHD的作用。

4 適量飲酒抗CHD的可能機制

4.1 改善血管內皮功能 現代研究表明動脈粥樣硬化的形成是從血管內皮的完整性和功能受損開始的。Hashimoto等［11］發現短期 (120 min)飲用紅葡萄酒或脫乙醇紅葡萄酒可使內皮依賴的舒張能力提高。Luz等［12］選擇7名均存在3種 CHD危險因素 (高膽固醇、高血壓、吸煙)、基線血流介導的舒張功能明顯低于正常者為研究對象，每名對象飲用紅葡萄酒(250 ml/d)或葡萄汁 (500 ml/d)7 d后，前臂動脈血流介導的舒張功能明顯提高 (P＜0.05);同樣，對16名僅有高膽固醇危險因素的對象進行相似的研究亦得出相似結果。以上研究提示適量飲酒可能具有改善血管內皮功能的作用。

4.2 升高血漿HDL－C HDL－C能將肝外組織細胞中的膽固醇轉運至肝，使之被肝分解代謝，降低外周組織細胞中膽固醇濃度，抑制動脈粥樣硬化的形成，降低CHD發生的危險性。據研究發現，適量飲酒與血漿HDL－C存在明顯相關性，每天飲用1～2杯酒 (任意類型)可以升高HDL－C的 12%［13］。在一項對適量飲酒對血脂影響的資料進行Meta分析中發現，CHD危險性降低16.8%是由每天飲用含30 g乙醇的飲料升高HDL－C直接引起的［14］。另據分子水平研究發現，適量飲酒可能通過直接作用于肝臟，增加載脂蛋白A－I(Apo－I) 復合物的生成［15］，增加脂蛋白脂肪酶活性［13］、促進 HDL－C的生成。在人體水平研究發現，適量飲酒可以增加 Apo－I和 Apo－II轉運率［16］。這些機制在升高HDL－C的同時，還能加速HDL－C的轉運，將外周的膽固醇運回肝臟再加工，減少內皮細胞激活和阻止動脈粥樣硬化形成。這可能是適量飲酒抗動脈粥樣硬化的機制之一。

4.3 抑制血管的基質重建 近來研究發現，基質金屬蛋白酶家族 (matrix metalloproteinase，MMPs)，尤其是明膠酶A和B(MMP－2和MMP－9)等在動脈粥樣硬化形成過程中起重要作用［17－18］。研究發現一定量的酒精飲料可能通過抑制MMP－2等抑制基質的降解，阻止動脈粥樣硬化的發生。Oak等［19］研究發現，凝血酶、紅葡萄酒內的多酚物質可能通過降低MMP－2 mRNA水平，減少MMP－2前體 (Pro－MMP－2)的生成，通過抑制膜1型 (membrane type 1 MMP，MT1－MMP)mRNA表達，減少MT1－MMP生成和降低MT1－MMP活性，而減少Pro－MMP－2向MMP－2的轉變，從而減少MMP－2的生成，擬制基質重建。在另一相似研究中，郭航遠等［20］觀察不同濃度的黃酒對血漿同型半胱氨酸 (homocysteic acid，HCY)誘導的小鼠動脈平滑肌細胞MMP－2表達的影響，結果發現低濃度黃酒組 (12%)明顯降低HCY誘導的MMP－2水平，并且呈時間依賴性，進一步證實了一定量的酒精飲料可能通過減少MMP－2生成，抑制基質重建，預防動脈粥樣硬化的發生，抑制其進展。

4.4 抑制平滑肌細胞的增殖 平滑肌細胞的增殖在動脈粥樣硬化的發生中起重要作用。Iijima等［21］在普通培養基中培養牛主動脈平滑肌細胞，經不同濃度多酚類物質處理72 h，觀察紅葡萄酒內總的多酚類物質對平滑肌細胞增殖的影響，結果顯示1、3、10、30和100 mg/ml組分別可使平滑肌細胞數減少為未經處理組的94%、93%、87%、77%和 61%。Poussier等［22］和Araim等［23］在相似的實驗中亦證實紅葡萄酒、多酚和紅葡萄酒內提取物可抑制平滑肌細胞的增殖。

4.5 對血小板活性和纖溶活性的影響

4.5.1 適量飲酒和血小板活性 研究發現適量飲用酒精飲料可能具有抗血小板聚集作用。王志容等［24］將24只新西蘭兔隨機分成3組，分別予以正常飲食、高脂飲食及高脂+紅葡萄酒飲食 (4 mg·kg－1·d－1)，喂養4周后檢測各組血小板聚集情況，結果發現正常飲食和高脂+紅葡萄酒飲食組均較單純高脂飲食組降低 (P值分別是 0.003和 0.001)。Pace－Asciak等［25］進行的相似實驗亦顯示適量的酒精飲料可抑制血小板的聚集。

4.5.2 適量飲酒對纖溶活性影響 適量飲酒可增加飲酒者體內纖溶活性。Mukamal等在Framingham Offspring Study研究中，對3 223名無CHD的不同飲酒量者血漿中的纖維蛋白原、血漿黏滯度、Von willebrand因子、VII因子、纖溶酶原激活物抑制劑抗原－1及組織型纖維蛋白溶酶原激活劑抗原進行橫斷面的研究分析，結果發現，輕～中度適量飲酒者血漿中纖維蛋白原、血漿黏滯度、Von willebrand因子、VII因子水平均較低，且飲酒3～7次/周者黏滯度最低;而飲酒7～21次/周或者更多者，血纖溶電位受到損害，纖溶酶原激活物抑制劑抗原－1和組織型纖維蛋白溶酶原激活劑抗原水平較高。在細胞水平，Aikens等［27］對人隱靜脈內皮細胞進行培養，分別檢測普通培養基和加入低度酒精飲料培養基中組織型纖溶酶原激活物 (tissue－type plasminogen activators，t－PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物 (urokinase－type PA，u－PA)、纖溶酶原激活物mRNA(PA mRNA)和其抗原及單純由PA介導的內皮細胞表面的纖維蛋白溶解活性，結果發現，與對照組相比，實驗組t－PA和u－PA增加3倍，PA mRNA水平增加2倍，單純由PA介導的內皮細胞表面的纖維蛋白溶解活性增加2倍，進一步說明了低度適量的酒精飲料可能具有增加纖溶活性的作用。

4.6 抗氧化 血液內氧化物質的增多及氧化的低密度脂蛋白生成在動脈粥樣硬化形成的過程中起重要作用。研究發現，適量飲用酒精飲料可能具有抗氧化作用，且此種作用主要來自于酒精飲料中的非乙醇成分。Fuhrman等［28］將17名健康研究對象，分成2組，分別飲用紅葡萄酒和白酒(11%酒精)2周，結果發現與飲酒前相比，紅葡萄酒組血漿中脂質過氧化傾向降低20%，血漿中LDL脂質過氧化傾向降低46%，而飲用白酒者兩者分別升高34%和41%，說明適量飲用酒精飲料可能具有抗氧化作用。Vinson等［29］將高脂喂養10周的田鼠隨機分5組，分別予以水或單純酒精飲料 (6.75%)作對照，予以紅葡萄酒、脫醇紅葡萄酒和紅葡萄汁作為實驗組，喂養10周后處死田鼠進行解剖發現，單獨酒精組和實驗組動脈粥樣硬化明顯減輕，相應血漿的氧化水平降低。同樣在相似的以兔子［8］、白鼠［9］作研究對象的實驗中亦得到相似結論。因此，抗氧化作用可能是適量飲酒 (主要是紅葡萄酒等)減少CHD發生的一項重要機制。

CHD是目前導致人類死亡的主要疾病之一，給國家、家庭及個人帶來重大損失。因此有效預防動脈粥樣硬化發生、預防CHD將對人類產生積極影響。酒精飲料是人類飲食組成的一部分，是人類歷史中延續千年的飲食文化的重要部分。近年來臨床及基礎研究顯示適量飲酒可能對預防動脈粥樣硬化的發生起重要作用，尤其是適量飲用紅葡萄酒。這可能對指導人們形成良好的生活習慣、合理飲酒及降低CHD的發生有著重要意義。

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