原發性膽汁性肝硬化合并腎病綜合征一例診治分析

閆永龍，潘雅東，鄭桂敏，班愛軍

原發性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)是一種原因不明的肝內膽管慢性進行性非化膿性破壞，最后導致肝纖維化和肝硬化的疾病，可能與自身免疫有關。PBC合并腎病綜合征 (nephrotic syndrome，NS)國內文獻報道較少，曾于2010年7月報道1例，現結合具體病例，對該病的臨床特點、診治方法進行分析，以提高臨床醫生對該病的認識，減少誤診和漏診。

1 病例簡介

患者，女，36歲，已婚。4年前無明顯誘因出現乏力，未進行檢查和治療。2年前無明顯誘因出現鼻出血，就診于武安市醫院，查血常規正常，肝功能丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)233 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST)215 U/L，給予保肝藥物治療后，肝酶下降，但乏力等癥狀無好轉?；颊咚煊?008－04－02就診于北京302醫院，查抗核抗體 (ANA)陽性，著絲點型1∶320，抗線粒體抗體M2亞型 (A－AMA－M2)(+);血常規示紅細胞3.81×1012/L，血紅蛋白81 g/L;肝功能示直接膽紅素 (DBiL)16.9 μmol/L，總膽紅素 (TBiL)30.7 μmol/L，ALT 98 U/L，AST 112 U/L，堿 性 磷 酸 酶(ALP)402 U/L，γ－谷氨酰轉移酶 (GGT)220 U/L;腹部超聲提示肝臟彌漫性回聲不均，脾大，診斷為PBC。給予還原型谷胱甘肽、甘草酸苷、熊去氧膽酸等藥物治療，癥狀有所好轉。2008－06－11患者又于北京協和醫院進行復查，ANA(+)1∶320，ds－DNA(－)，A－AMA(+)1∶1 280，A－AMA－M2＞200;肝功能示 ALT 90 U/L，AST 113 U/L，ALP 171 U/L，GGT 101 U/L，給予復方甘草酸苷片、熊去氧膽酸治療，患者癥狀有所好轉，半年后自行停藥。2010年4月癥狀逐漸加重，遂于2010－04－19—2010－10－13于北京市302醫院就診治療并定期復查，期間病情無明顯變化，仍有鼻出血，乏力等，服用藥物無明顯變化。2010－10－13復查，血沉 (ESR)75 mm/h;血常規示白細胞2.91×109/L，肝功能異常，加用醋酸潑尼松龍片、硫唑嘌呤片治療，患者考慮到藥物不良反應，未服用。2010－10－30患者出現腹脹，乏力加重，泡沫尿，雙下肢水腫，遂就診于武安市醫院，尿常規示尿蛋白(+++);超聲提示肝硬化、腹腔積液，給予患者輸清蛋白等治療，癥狀無明顯好轉。再次就診于北京301醫院，實驗室檢查結果顯示，24 h尿蛋白定量為2.732 g/L(總尿量為2.65 L);凝血指標〔凝血酶時間 (TT)16.9 s，血漿活化部分凝血活酶時間 (APTT)37.5 s，血漿凝血酶原時間 (PT)12.7 s，血漿凝血酶原活動度 (PTA)107%，國際標準化比值(INR)0.96〕均在正常范圍，尿液分析尿隱血 (BLD)(－);肝功能示總蛋白 (TP)51.1 g/L，清蛋白 (ALB)20.1 g/L，TBiL 6.3 μmol/L，血常規示白細胞 2.74 ×109/L，免疫球蛋白IgM 946.00 mg/dl;診斷為NS，給予潑尼松龍40 mg，1次/d，并于急診科觀察治療，患者癥狀有所好轉后出院。出院后患者改用潑尼松、鈣制劑及維生素D制劑等藥物，潑尼松5 mg/2周遞減?；颊哂?010－12－23出現乏力加重，腹腔積液，雙下肢水腫，不能進食等癥狀，遂就診于武安市醫院，實驗室檢查顯示，肝功能TP 56.4 g/L，ALB 20.5 g/L，ALT 108 U/L，AST 112 U/L，腎功能內生肌酐清除率 (Ccr)108 μmol/L，尿素氮 (BUN)10.38 mmol/L;血常規正常，24 h尿蛋白定量為 1.047 g/L(總尿量為 630 ml)，門診以“PBC，繼發NS”收入院。入院后急查血電解質，血鈉、血鉀均在正常范圍，囑患者臥床、吸氧，并給予腸外營養治療。停用潑尼松，改為甲潑尼龍片，停用骨化三醇膠囊，改為1－25羥D3，同時給予患者復方甘草酸苷保肝治療，因患者存在低蛋白血癥、腹腔積液、雙下肢水腫，并伴有腹脹，故隔日輸入清蛋白10 g治療，同時給予呋塞米20 mg靜脈注射治療。囑患者避免感染，避免應用損傷肝臟、腎臟的藥物，注意休息。住院期間腹部超聲檢查提示肝硬化，腹腔積液，脾大，雙腎彌漫性損傷;凝血功能示TT 13.1 s，APTT 45.2 s，PT 12.7 s，PTA 103.8%，纖維蛋白原7.79 g/L，提示肝儲備功能明顯受損。結合患者病情，不適合應用免疫抑制劑治療。患者病情逐漸好轉，水腫消失，腹腔積液減少，飲食好轉。2010－12－28復查 ALB 26.4 g/L，ALT 35 U/L，AST 48 U/L;BUN 10.99 mmol/L;血鉀、血鈉均正常，患者出院。

2 討論

PBC的病理特征是肝內小葉間膽管和中隔膽管慢性非化膿性炎性反應，表現為膽管破壞，門脈周圍炎癥反應及肝實質碎屑狀壞死，導致膽汁淤滯，繼而肝纖維化，終至肝硬化。本病多見于40歲左右的中年婦女，病死率在肝硬化中占0.6%～2.0%，占國外成人肝移植指征的第2位［1］。PBC的發病機制目前不明確，免疫紊亂可能為其發病機制之一。

2.1 PBC的臨床特點 通常起病隱匿，發展緩慢，可出現乏力，皮膚瘙癢，黃疸，消化不良，脂肪瀉等癥狀，常伴隨系統性硬化癥、舍格倫綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，伴隨血小板減少性紫癜、貧血、肺間質纖維化等。可合并NS，通常為IgM腎病［2］。

2.2 PBC的診治及預后 中年女性，長期瘙癢以及膽汁淤積，肝脾腫大，實驗室檢查示ALP、GGT、IgM等升高，抗線粒體抗體尤其是A－AMA－M2抗體陽性，即可診斷本病［3］。本病治療多以對癥和支持療法為主，如低脂肪高蛋白飲食，熊去氧膽酸保肝治療。亦可用抗肝纖維化如秋水仙堿、糖皮質激素以及免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環孢素等治療，但療效并不確切。肝移植是本病終末期惟一有效的治療方法，適應證為TBiL＞150 μmol/L、頑固性瘙癢、腹腔積液、肝性腦病、食管靜脈出血及復發性感染［4］1997－2001。PBC的預后差異很大，血清中TBiL是判斷其預后的重要生化指標。

NS是以大量蛋白尿，低蛋白血癥，水腫為主伴或不伴高脂血癥的一組臨床綜合征。IgM腎病發病機制不清，病理表現與微小病變或輕至中度系膜增殖型腎炎相似，臨床上以NS為主要特點，偶有以無癥狀蛋白尿及血尿為表現，少數有輕度高血壓，有高IgM血癥。腎臟免疫熒光可見IgM或以IgM為主的顆粒狀沉積物沉積于系膜區為其主要特點［4］2170－2171。若患者有NS表現，且有高IgM血癥，腎臟免疫熒光檢查即可診斷本病，本病以糖皮質激素治療為主，可加用免疫抑制劑，預后良好。少數患者可自行緩解，少數腎臟病理為局灶節段性硬化型腎小球腎炎者可發展為慢性腎功能不全。

2.3 本病例的診治依據 根據患者:(1)中年女性;(2)隱匿起病;(3)多次檢查肝功能受損;(4)排除病毒性以及藥物性肝損傷;(5)腹部超聲顯示肝硬化，脾大; (6)ANA(+)，A－AMA－M2(+)，明確診斷為 PBC。根據患者:(1)存在大量蛋白尿; (2)低蛋白血癥; (3)高膽固醇血癥;(4)水腫，故NS診斷亦明確?；颊呒韧啻螜z查IgM增高，而PBC可合并IgM腎病，故考慮該患者腎病可能為IgM腎病并與PBC相關，給予患者甲潑尼龍、復方甘草酸苷、人血清蛋白、熊去氧膽酸等藥物治療，同時避免應用損傷肝臟以及腎臟的藥物，患者肝功能好轉，ALB增多，水腫消失，癥狀好轉。由于患者處于肝硬化失代償期且肝功能明顯受損，故未應用免疫抑制劑如硫唑嘌呤等治療。患者存在大量腹腔積液，其原因與低蛋白血癥、門脈高壓等相關。而肝移植的適應證之一為出現腹腔積液，故建議患者及早行肝移植。關于PBC合并IgM腎病機制并不明確，兩者均存在高IgM血癥以及有免疫機制參與，其相關機制需進一步探討。本患者血小板正常，血紅蛋白正常，且腎功能正常，遺憾的是，因各種原因所致，患者未行腎臟病理檢查。若有相關病理結果，可能會為PBC合并NS的相關性提供一些重要資料。

1 Vleggar FP，Van Oteghem NA，Van Buuren HR，et al.Cholestatic liver disease:slow progress in understanding and treating slowly progressive disorders［J］.Scand J Gastroenterol Suppl，2000，232:86－92.

2 蔣明，DAVID YU，林孝義，等.中華風濕病學［M］.北京:華夏出版社，2004:1498－1523.

3 Heathcote EJ.Management of primary biliary cirrhosis.The American Association for the Study of Liver Disease practice guidelines［J］.Hepatology，2000，31(4):1005－1013.

4 陳灝珠.實用內科學［M］.12版.北京:人民衛生出版社，2005:1997－2001，2170－2171.