影響微針給藥透皮吸收的因素

劉艷梅 龐來祥 尋 園

1.陜西中醫學院,陜西 咸陽 712046;2.解放軍第 451醫院,陜西 西安 710054

經皮給藥因其具有可避免首過效應、隨時中斷給藥、維持平穩血藥濃度等特點而廣泛受到關注,但角質層的屏障作用極大地限制了它的臨床應用。微針技術作為一種全新的經皮給藥技術可改善藥物經皮滲透。本文闡述影響微針透皮吸收的因素,為微針技術的進一步研究提供方便。影響微針透皮吸收的因素有。

1 微針

1.1 微針的長度

Verbaan等[1]采用針長為 300,550,700,900μm的微針分別處理新鮮離體人皮,然后用臺盼藍將處理過的皮膚染色。結果發現,針長為 550,700,900μm的微針處理的皮膚背側均可見藍色斑點,300μm微針陣列處理的皮膚則未見,而在用瀑布藍、右旋糖酐-瀑布藍、異硫氰酸熒光素-右旋糖酐進行的透皮給藥實驗中發現,前 3種微針可大幅度提高這 3種物質的透皮速率,而后一種微針則不能,這 2個實驗證實前 3種長度的微針可以刺穿皮膚而后一種不行,進一步研究還發現,前 3種微針透皮給藥的速率之間并沒有顯著差別,由此可以斷定,當微針的長度足夠刺穿皮膚時,刺入深度不是透皮速率的決定因素,但如果針長過短而未能刺穿皮膚,則不能提高透皮給藥速率。

1.2 微針的針形

鄭靜南等[3]考察了離體大鼠皮膚經三角形微針、梯形微針、矛形微針三種不同針形微針預處理相同時間后,模型藥物鬼臼毒素經大鼠皮膚的透皮能力。結果發現三角形微針、梯形微針、矛形微針對鬼臼毒素的促滲能力依次增強,分別為對照的 4.9,9.2和11.5倍;對照組在皮膚中鬼臼毒素的滯留量分別是 3種微針所引起的 3.3,5.3和 2.7倍,三者所引起的藥物在皮膚中滯留量有顯著差異。

2 微針預處理方式

2.1 微針的插入、拔出

Martanto等[4]研究了在微針插入、拔出的過程中藥物注入流量的變化情況,該小組對針長為 1080μm的微針給藥時的狀態進行了顯微解剖學檢查,結果發現單純將其插入皮膚給藥,藥物的輸送流量約為 15μL?h-1,而若將其全部插入皮膚再拔出 720μm,流量則會增至 194μL?h-1,即增加了一個數量級。

2.2 微針預處理壓力

唐人杰[5]將星型硅微針陣列以 8N,13N,18N的壓力處理裸鼠腹皮,考察不同壓力條件下 (預處理時間為0.5m in)胰島素(lmgm l-1)的體外經皮滲透效果。結果表明隨著微針陣列預處理壓力的增大,胰島素的體外經皮滲透量增大。

2.3 微針預處理時間

唐人杰等[7]也對微針穿刺皮膚時間的長短對藥物透皮傳遞進行了研究。他們以 ICR雄性小鼠為實驗動物,取小鼠腹部全皮,角質層向上至于平板上,微針陣列置于其上,分別在給定時間 (1,3,5min)施以 10 N的力,然后剪切置于擴散池中考察其透皮速率,結果發現而隨著微針處理皮膚時間的延長,藥物的滲透速率明顯增加 (P＜0.05)。

3 藥物的性質

3.1 藥物的濃度

唐人杰[5]研究了不同藥物濃度對經皮滲透速率的影響。精密稱取 IMC適量于 100mL量瓶,加PBS稀釋至刻度,分別制得 0.3mgmL-1、0.4mgm L-1、 0.5mgm L-1、 0.6mgmL-1IMc溶液,作為供給液,采用 ICR小鼠腹皮,進行體外經皮滲透試驗,HPLC法測定接受液濃度。結果表明隨著藥物濃度升高,經皮滲透量逐漸增大。

3.2 藥物的極性或親脂性

唐人杰等[7]研究了星型硅微針陣列對于不同油水分配系數化學藥物的體外透皮傳遞的影響。他們以吲哚美辛 (indomethacin,IMC)、酮洛芬 (ketop rofen,KTP)、美索巴莫(methocarbamo,lMCM)、更昔洛韋 (ganciclovir,GCV)為4種模型藥物,對這 4種化學藥物經微針穿刺小鼠腹部皮膚后的體外透皮特性進行比較研究。結果表明,硅微針對4種模型藥物有明顯的促透作用,IMC,KTP,IMCM,GCV隨藥物 logP值降低,經微針處理皮膚的促透效果更加顯著。

3.3 藥物的分子量

尹東鋒[8]初步考察了微針陣列對四種生物大分子模型藥物—胰島素 (Insulin,ISL)、溶菌酶 (Lysozyme,LSZ)、卵清白蛋白 (ovalbtunin,OVB)、人血清白蛋白 (Hulnan Serum Albumen,HSA)經皮促透的作用。其分子量分別為5.73、14.6、43.0、66.27kDa。結果表明生物大分子藥物的分子量與經皮滲透速率成反比 (P＜0.05)。

4 給藥后時間

尹東鋒[8]考察了微針陣列對質粒DNApVAX1(3.0kb)的經皮促透作用,表明微針陣列能夠促進質粒DNA的透皮傳遞,質粒 DNA的單位面積累計滲透量隨給藥后時間延長呈上升趨勢,24h的累積透過量可達到 25.26%。

5 皮膚的性質

唐人杰[5]選用雄性SD大鼠、ICR小鼠及裸鼠的腹皮,分別考察 IMC經微針處理三種實驗動物腹部皮膚的滲透特性。結果表明 ICR小鼠皮膚較 SD大鼠皮膚經微針預處理5min藥物的累積滲透量高 (P＜0.05),且裸鼠的皮膚受微針處理及去角質處理的影響較大,與未處理皮膚的經皮滲透量比較,較 SD大鼠及 ICR小鼠有更加顯著的促透作用(P＜0.05)。

6 與其它透皮技術相結合

陳華兵[9]研究了微針和離子導入聯合促滲作用下,胰島素納米囊泡的透皮釋藥行為。結果表明微針和離子導入聯合促滲作用下,胰島素納米囊泡的離體透皮速率為胰島素PBS溶液對照組透皮速率的 3.9～7.0倍,是微針單獨促滲時的 3.4～7.1倍,離子導入單獨促滲時的 92.5～134.9倍,被動擴散時的 359.6～713.3倍。

7 小結

微針的使用顯著提高了藥物的透皮速率。隨著微針陣列預處理壓力增大,預處理時間越長,給藥濃度升高,分子量越低,logP值越小,給藥后時間延長藥物的滲透率明顯增加。微針全部插入再拔出較單純將其插入藥物輸流量大。當微針的長度足夠刺穿皮膚時,刺入深度不是透皮速率的決定因素,但如果針長過短,未能刺穿皮膚,不能提高透皮給藥速率。另外,不同針形,不同皮膚性質也影響微針給藥滲透速率。微針與其他透皮技術相結合具有協同促滲作用,在經皮給藥領域促進藥物的吸收具有廣闊研究前景。

[1]Verbaan FJ,Bal SM,Berg DJ,et al.assembled microneedle arrays enhance the transport of compounds varying over a large range of molecular weight across human dermatomed skin[J].Journal of Controlled Release,2007,117(2):238-245.

[2]高國義,劉志東,張伯禮.經皮給藥技術的新突破—微針 [J].中國醫院藥學雜志,2009,29(07):571-573.

[3]鄭靜南,陳華兵,張俊勇等.不銹鋼微針經皮給藥的研究 [J].中國新藥雜志,2007,16(11):877-880.

[4]Martanto W,Moore JS,Couse T,etal.Mechanism of fluid in fusion during microneedle insertion and retraction[J].Journal of Controlled Release,2006,112(3):35,7-361.

[5]唐人杰.微針陣列技術對不同理化性質藥物的經皮促透作用 [D].上海:第二軍醫大學,2008.

[6]姜建芳,高建青.微針在經皮給藥及經皮疫苗轉運中的應用 [J].Herald ofMedicine.2006,25(10):1082-1085.

[7]唐人杰,尹東鋒,丁雪鷹等.星型硅微針陣列對化學藥物的經皮促透作用 [J].中國藥學雜志.2008,43(12):914-917.

[8]尹東鋒 基于陽離子聚合物/DNA納米復合物微針給藥系統的研究 [D].上海:第二軍醫大學,2008.

[9]陳華兵.促進藥物透皮和皮膚靶向的納米載藥統研究 [D].武漢:華中科技大學,2008.5.28.