關于《職業性慢性三硝基甲苯中毒診斷標準》（GBZ 69-2011）的探討

宋 莉 李曉軍 石冬梅

黑龍江省第二醫院

衛生部于2011年4月13日發布了《職業性慢性三硝基甲苯中毒診斷標準》（GBZ 69-2011），替代《職業性慢性三硝基甲苯中毒診斷標準》（GBZ 69-2002），并將于2011年10月1日正式實施。

《職業性慢性三硝基甲苯中毒診斷標準》（GBZ 69-2002）頒布實施以來，在臨床的診斷和治療中發揮了積極的作用。但是，在實際應用中也發現原標準的分級中觀察對象與三硝基甲苯（TNT）輕度和中度中毒的界定有重疊部分，診斷依據的實驗室指標也較局限。隨著診斷技術的發展，腹部超聲的應用技術已非常成熟，而在標準中的引用欠完善，未發揮其獨特的、敏感的和客觀的診斷作用。此外，TNT對神經系統的影響在標準中也缺乏相應的體現。

因此，2008年8月衛生部衛生政策法規司委托我院負責修訂GBZ 69-2002，山東省勞動衛生職業病防治院和遼寧省職業病防治院共同參與，開展修訂工作。結合近20年發表的關于TNT中毒、TNT作業接觸人群的相關檢查文獻和近期頒布的《職業性中毒性肝病的診斷標準及處理原則》，現將本次修訂的主要內容介紹如下：

關于診斷原則

根據目前對TNT慢性毒性的研究，長期低濃度接觸TNT，肝臟和眼是其毒作用的主要靶器官，此外，TNT對血液、心臟、神經系統和免疫均有不同程度的影響。統計文獻中對6008名TNT作業人員的檢查，達到觀察對象的最短工齡為5個月，達到中毒標準的最短工齡為1年；其中TNT接觸人群中出現頭暈、乏力、神經衰弱癥狀的比率分別達到37.39%、31.38%和36.17%。因此結合我國目前的相關職業病法律、法規和職業衛生狀況，診斷原則中維持了長期TNT接觸史。而在正確使用標準的說明中強調了半年以上的接觸史，增加了除常見的肝臟之外的TNT損害的靶器官血液系統和神經系統功能損害。使診斷原則既體現TNT的慢性的致病機制，以區別于短期接觸導致的急性三硝基甲苯中毒，又表達出慢性TNT中毒是全身性疾病的特點。因生產環境中濃度與中毒的程度存在關聯，故在修訂標準時，仍將其列入診斷的參考條件中。

關于診斷及分級標準

根據動物實驗和人群TNT中毒的文獻報道，Ⅰ期白內障的發病時間最短5個月～1年，綜合TNT對作業人員健康損害的文獻報道，6008名受檢人員作業工齡起點在1年以下和1年的為4224名，因此在慢性TNT中毒診斷原則中強調了“長期的三硝基甲苯職業接觸史”，中毒起點診斷指標中，增加了“出現3個月以上持續加重的乏力、食欲減退、惡心、厭油、肝區痛等癥狀”和實驗室指標“至少一項肝功能生化指標異常”的限制條件。

肝功能損傷程度參考我國慢性肝炎實驗室生化指標異常程度的分級和慢性中毒性肝病診斷分級指標，考慮到慢性TNT中毒多靶器官毒性不同于職業性慢性中毒性肝病診斷標準中所列毒物，根據實際情況選擇了部分應用廣泛的生化指標，制定了規范性附錄B中的表1“肝功能試驗異常程度”，作為診斷分級的參照依據，為了判斷的客觀性，按照慣例規定肝功能試驗異常程度可參照6項指標中的3項異常值確定。

因TNT是多個靶器官毒物，統計分析TNT接觸人群的職業健康監護的資料顯示患有頭暈、乏力、神經衰弱癥狀的比率分別達到37.39%、31.38%和36.17%。診斷分級時考慮到神經衰弱癥狀缺乏客觀診斷依據以及慢性TNT中毒的特點，將“神衰綜合癥伴肝功能指標任意2項異常改變”列入輕度中毒。在動物實驗和以往的中毒人群研究中發現長期接觸TNT可導致骨髓造血抑制、溶血性貧血以及血細胞數量的變化且和接觸劑量相關，但隨著生產條件和生產工藝的改善，近年的職業健康監護資料顯示：長期接觸TNT人群中血液系統改變主要以紅細胞計數和血紅蛋白減少為主，一直無TNT中毒導致的“再生障礙性貧血”的病例報告。因此，診斷分級時考慮到累及靶器官的功能和其損害程度，將“溶血性貧血”列入中度中毒，刪除了重度中毒中的“再生障礙性貧血”一項。

關于TNT中毒和肝癌、肝纖維化

TNT對人體的直接致癌作用目前尚未得到確定，并且職業性腫瘤的診斷標準中尚無TNT中毒導致肝癌的描述。在嚴川信等所著《兵器行業三硝基甲苯作業工人惡性腫瘤的回顧性調查研究》和王寶華、王國安報道的《慢性三硝基甲苯（TNT）中毒16例死因分析》中均提到慢性TNT中毒病人發生了肝癌的情況，目前更多的認為是由于肝硬化進展為癌變的緣故，慢性TNT中毒并非其直接原因，未來我們還應對此做進一步深入研究。

目前針對TNT中毒和肝纖維化的系列生化指標的研究僅有個別報告。肝纖維化的形成機制是多種損傷因素長期慢性刺激肝臟，使肝竇內肝星狀細胞的活化，膠原等肝組織內細胞外基質（ECM）成分代謝失衡，生成大于降解，促使肝臟ECM沉積與組織結構重構導致肝臟結構或（和）功能異常的病理變化，結構上表現為肝竇毛細血管化與肝小葉內以及匯管區纖維化；功能上可以表現為肝功能減退、門靜脈高壓等。肝纖維化見于大多數不同病因的慢性肝臟疾病中，進一步發展，可形成肝硬化。

在慢性三硝基甲苯中毒病例中超聲診斷可疑肝硬化時，可另做肝纖維化的生化診斷，包括（1）ECM代謝成分，包括透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽或其代謝片段（包括PⅢP或PCⅢ）、Ⅳ型膠原或其代謝片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及層黏蛋白（LN）；（2）ECM代謝相關酶及其抑制物，如基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1等；（3） 纖維化形成的細胞因子，如轉化生長因子β1等。如明確提示肝纖維化，建議可參照肝硬化處理。

關于超聲診斷技術的應用

限于時代的局限性，原標準在附錄A中提出“B型超聲波檢查”在本標準中未作為重要診斷指標。隨著影像診斷技術的推廣和發展，腹部超聲在腹腔實質性器官疾病的診斷及動態觀察中體現出了卓越的優勢。盡管目前腹部超聲應用在慢性TNT中毒中的病例資料不多，但超聲檢查能精確測量肝臟大小，清晰顯示實質回聲粗細及均勻密集程度，血管走行及血流動力學情況，客觀正確判斷病人肝臟的損傷程度，真實反映肝臟整體經線大小，比臨床以叩、觸診肝臟質地來粗略估計其硬度更具科學性。隨著儀器分辨力的增高，超聲測量精確度提升至誤差僅在1～2mm，對診斷結果可忽略不計，因此，將超聲檢查納入確診分級的一項重要指標十分必要。

腹部超聲的診斷分級指標，參照全國慢性病毒性肝炎診斷標準中的診斷分級參考指標和超聲診斷學。

關于處理原則

考慮慢性TNT中毒損害機體最常見的靶器官是肝臟和晶狀體，眼病的處理在相關的標準中已闡述，因此修訂的標準中重點結合目前慢性肝病的治療進展給予了充實。