關(guān)于《職業(yè)性慢性三硝基甲苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》（GBZ 69-2011）的探討

宋 莉 李曉軍 石冬梅

黑龍江省第二醫(yī)院

衛(wèi)生部于2011年4月13日發(fā)布了《職業(yè)性慢性三硝基甲苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》（GBZ 69-2011），替代《職業(yè)性慢性三硝基甲苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》（GBZ 69-2002），并將于2011年10月1日正式實施。

《職業(yè)性慢性三硝基甲苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》（GBZ 69-2002）頒布實施以來，在臨床的診斷和治療中發(fā)揮了積極的作用。但是，在實際應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)原標(biāo)準(zhǔn)的分級中觀察對象與三硝基甲苯（TNT）輕度和中度中毒的界定有重疊部分，診斷依據(jù)的實驗室指標(biāo)也較局限。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，腹部超聲的應(yīng)用技術(shù)已非常成熟，而在標(biāo)準(zhǔn)中的引用欠完善，未發(fā)揮其獨特的、敏感的和客觀的診斷作用。此外，TNT對神經(jīng)系統(tǒng)的影響在標(biāo)準(zhǔn)中也缺乏相應(yīng)的體現(xiàn)。

因此，2008年8月衛(wèi)生部衛(wèi)生政策法規(guī)司委托我院負責(zé)修訂GBZ 69-2002，山東省勞動衛(wèi)生職業(yè)病防治院和遼寧省職業(yè)病防治院共同參與，開展修訂工作。結(jié)合近20年發(fā)表的關(guān)于TNT中毒、TNT作業(yè)接觸人群的相關(guān)檢查文獻和近期頒布的《職業(yè)性中毒性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》，現(xiàn)將本次修訂的主要內(nèi)容介紹如下：

關(guān)于診斷原則

根據(jù)目前對TNT慢性毒性的研究，長期低濃度接觸TNT，肝臟和眼是其毒作用的主要靶器官，此外，TNT對血液、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫均有不同程度的影響。統(tǒng)計文獻中對6008名TNT作業(yè)人員的檢查，達到觀察對象的最短工齡為5個月，達到中毒標(biāo)準(zhǔn)的最短工齡為1年；其中TNT接觸人群中出現(xiàn)頭暈、乏力、神經(jīng)衰弱癥狀的比率分別達到37.39%、31.38%和36.17%。因此結(jié)合我國目前的相關(guān)職業(yè)病法律、法規(guī)和職業(yè)衛(wèi)生狀況，診斷原則中維持了長期TNT接觸史。而在正確使用標(biāo)準(zhǔn)的說明中強調(diào)了半年以上的接觸史，增加了除常見的肝臟之外的TNT損害的靶器官血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。使診斷原則既體現(xiàn)TNT的慢性的致病機制，以區(qū)別于短期接觸導(dǎo)致的急性三硝基甲苯中毒，又表達出慢性TNT中毒是全身性疾病的特點。因生產(chǎn)環(huán)境中濃度與中毒的程度存在關(guān)聯(lián)，故在修訂標(biāo)準(zhǔn)時，仍將其列入診斷的參考條件中。

關(guān)于診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)動物實驗和人群TNT中毒的文獻報道，Ⅰ期白內(nèi)障的發(fā)病時間最短5個月～1年，綜合TNT對作業(yè)人員健康損害的文獻報道，6008名受檢人員作業(yè)工齡起點在1年以下和1年的為4224名，因此在慢性TNT中毒診斷原則中強調(diào)了“長期的三硝基甲苯職業(yè)接觸史”，中毒起點診斷指標(biāo)中，增加了“出現(xiàn)3個月以上持續(xù)加重的乏力、食欲減退、惡心、厭油、肝區(qū)痛等癥狀”和實驗室指標(biāo)“至少一項肝功能生化指標(biāo)異常”的限制條件。

肝功能損傷程度參考我國慢性肝炎實驗室生化指標(biāo)異常程度的分級和慢性中毒性肝病診斷分級指標(biāo)，考慮到慢性TNT中毒多靶器官毒性不同于職業(yè)性慢性中毒性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)中所列毒物，根據(jù)實際情況選擇了部分應(yīng)用廣泛的生化指標(biāo)，制定了規(guī)范性附錄B中的表1“肝功能試驗異常程度”，作為診斷分級的參照依據(jù)，為了判斷的客觀性，按照慣例規(guī)定肝功能試驗異常程度可參照6項指標(biāo)中的3項異常值確定。

因TNT是多個靶器官毒物，統(tǒng)計分析TNT接觸人群的職業(yè)健康監(jiān)護的資料顯示患有頭暈、乏力、神經(jīng)衰弱癥狀的比率分別達到37.39%、31.38%和36.17%。診斷分級時考慮到神經(jīng)衰弱癥狀缺乏客觀診斷依據(jù)以及慢性TNT中毒的特點，將“神衰綜合癥伴肝功能指標(biāo)任意2項異常改變”列入輕度中毒。在動物實驗和以往的中毒人群研究中發(fā)現(xiàn)長期接觸TNT可導(dǎo)致骨髓造血抑制、溶血性貧血以及血細胞數(shù)量的變化且和接觸劑量相關(guān)，但隨著生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝的改善，近年的職業(yè)健康監(jiān)護資料顯示：長期接觸TNT人群中血液系統(tǒng)改變主要以紅細胞計數(shù)和血紅蛋白減少為主，一直無TNT中毒導(dǎo)致的“再生障礙性貧血”的病例報告。因此，診斷分級時考慮到累及靶器官的功能和其損害程度，將“溶血性貧血”列入中度中毒，刪除了重度中毒中的“再生障礙性貧血”一項。

關(guān)于TNT中毒和肝癌、肝纖維化

TNT對人體的直接致癌作用目前尚未得到確定，并且職業(yè)性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)中尚無TNT中毒導(dǎo)致肝癌的描述。在嚴川信等所著《兵器行業(yè)三硝基甲苯作業(yè)工人惡性腫瘤的回顧性調(diào)查研究》和王寶華、王國安報道的《慢性三硝基甲苯（TNT）中毒16例死因分析》中均提到慢性TNT中毒病人發(fā)生了肝癌的情況，目前更多的認為是由于肝硬化進展為癌變的緣故，慢性TNT中毒并非其直接原因，未來我們還應(yīng)對此做進一步深入研究。

目前針對TNT中毒和肝纖維化的系列生化指標(biāo)的研究僅有個別報告。肝纖維化的形成機制是多種損傷因素長期慢性刺激肝臟，使肝竇內(nèi)肝星狀細胞的活化，膠原等肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)（ECM）成分代謝失衡，生成大于降解，促使肝臟ECM沉積與組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或（和）功能異常的病理變化，結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為肝竇毛細血管化與肝小葉內(nèi)以及匯管區(qū)纖維化；功能上可以表現(xiàn)為肝功能減退、門靜脈高壓等。肝纖維化見于大多數(shù)不同病因的慢性肝臟疾病中，進一步發(fā)展，可形成肝硬化。

在慢性三硝基甲苯中毒病例中超聲診斷可疑肝硬化時，可另做肝纖維化的生化診斷，包括（1）ECM代謝成分，包括透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽或其代謝片段（包括PⅢP或PCⅢ）、Ⅳ型膠原或其代謝片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及層黏蛋白（LN）；（2）ECM代謝相關(guān)酶及其抑制物，如基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1等；（3） 纖維化形成的細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β1等。如明確提示肝纖維化，建議可參照肝硬化處理。

關(guān)于超聲診斷技術(shù)的應(yīng)用

限于時代的局限性，原標(biāo)準(zhǔn)在附錄A中提出“B型超聲波檢查”在本標(biāo)準(zhǔn)中未作為重要診斷指標(biāo)。隨著影像診斷技術(shù)的推廣和發(fā)展，腹部超聲在腹腔實質(zhì)性器官疾病的診斷及動態(tài)觀察中體現(xiàn)出了卓越的優(yōu)勢。盡管目前腹部超聲應(yīng)用在慢性TNT中毒中的病例資料不多，但超聲檢查能精確測量肝臟大小，清晰顯示實質(zhì)回聲粗細及均勻密集程度，血管走行及血流動力學(xué)情況，客觀正確判斷病人肝臟的損傷程度，真實反映肝臟整體經(jīng)線大小，比臨床以叩、觸診肝臟質(zhì)地來粗略估計其硬度更具科學(xué)性。隨著儀器分辨力的增高，超聲測量精確度提升至誤差僅在1～2mm，對診斷結(jié)果可忽略不計，因此，將超聲檢查納入確診分級的一項重要指標(biāo)十分必要。

腹部超聲的診斷分級指標(biāo)，參照全國慢性病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中的診斷分級參考指標(biāo)和超聲診斷學(xué)。

關(guān)于處理原則

考慮慢性TNT中毒損害機體最常見的靶器官是肝臟和晶狀體，眼病的處理在相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)中已闡述，因此修訂的標(biāo)準(zhǔn)中重點結(jié)合目前慢性肝病的治療進展給予了充實。