21世紀肝病領域的新挑戰

唐旻 蔡雨含 鄒士輝

自從50年代從病理學的角度提出脂肪肝以來，對脂肪肝的研究產生許多新的觀點。60年代以前，脂肪肝的病因主要是以惡性營養不良為代表的營養缺乏。80年代以后，營養過剩型肥胖、酗酒、糖尿病和藥物性肝損害成為脂肪肝的重要病因，但仍有20%的脂肪肝病因不明。近年來發現，脂肪肝成為許多胃腸疾病和慢性肝病的一過性改變。大多數脂肪肝預后良好，但仍有部分特別是伴有炎癥的脂肪肝可能繼續發展為肝纖維化和肝硬化，其原因不明。

加強脂肪肝的臨床流行病學研究是防治脂肪肝的重要戰略步驟。脂肪肝的發病與年齡、性別、血脂、血糖、血壓及肥胖等密切相關。嗜酒、高脂肪高蛋白飲食、臨睡前加餐、睡眠過多等均是脂肪肝的相關危險因素。可以預見，隨著人們生活方式的轉變、老齡化人口的增加，脂肪肝及其相關疾病的患病率將有增無減。對于脂肪肝的臨床診斷，影象學(特別是超聲)可能是有效手段之一，最近國外報道，與組織學檢測相比較，超聲檢查的陽性預測值為67%，若脂肪變明顯，其陽性率還要高。Mathiesen等報道了北歐150例不明原因轉氨酶輕至中度增高的無癥狀患者中，其中經肝活檢證實有60例(40%)患者為脂肪肝。盡管肝活檢是診斷的“金標準”，但是單純性脂肪肝如繼發于肥胖者可不必作肝活檢。目前尚乏特異性、敏感性和準確性高的脂肪肝生化指標。

1980年Ludwig提出非酒精脂肪肝炎(nonalco-holic steatosis hepatitis，NASH)。由于高達40%的NASH病因不明，且病程常呈隱匿性，一旦發現，其伴同的炎癥、壞死及纖維化已不同程度的存在。已知ALD的發病機制與遺傳、環境、激素、脂質代謝異常、氧應激、免疫反應等因素有關。NASH與ALD有相似的病理學改變，兩者至少可能有兩條共同的發病機制。一是氧應激/脂質過氧化，兩者均可誘導肝細胞色素P450ⅡE1(CYPⅡE1)的表達，從而產生自由基導致脂質過氧化的損害反應。CYPⅡE1的誘導尚可增加肝組織氧的消耗，且脂質過氧化的終產物丙二醛能與蛋白質形成加合物，從而激活機體的免疫反應而參與肝損害;二是內毒素介導的細胞因子的損害，ALD時胃腸黏膜的滲透性升高，使血液中內毒素脂多糖類的物質增多而損害網狀內皮系統的功能。脂多糖類對肝細胞的毒性作用可通過細胞因子尤其是TNFα的釋放所介導，血液中TNFα的水平與酒精性肝損害成正相關。在NASH患者中內毒素血癥也有較高的發生率。TNFα的升高在NASH的發病機制中可能起著重要作用。

脂肪肝可直接也可通過炎癥發展為肝纖維化;部分肝纖維化也可出現在脂肪變消失以后。脂肪肝肝纖維化與其他慢性肝病纖維化有共同的發病機制，HSC起著主要作用。乙醇、乙醛、脂質、脂肪酸均可直接激活 HSC，還可通過刺激Kupffer細胞而介導HSC的激活增殖。此外，脂質過氧化反應也可刺激HSC的激活增殖。相比較而言，目前對ALD的發病機制有較多的了解，NASH可能有其自身的發病特點，對其發病機制仍有待進一步的研究。

脂肪肝的防治最重要的是找出并去除病因。通過戒酒、逐步減輕體質量(短時間內使體質量驟減則有可能促進肝細胞的壞死)、治療糖尿病、脂質代謝紊亂和避免肝毒性藥物等病因治療，大多數脂肪肝患者可以逆轉。藥物治療主要是提高機體的抗氧化能力如抗氧化劑、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPⅡE1激活、抗細胞因子如TNFα和可溶性受體、保護肝細胞ATP儲存以及使用抗內毒素劑等。然而，對一些NASH患者的危險因素知之不多，以上治療藥物作用尚難肯定，特別是目前尚缺乏療效判斷的相應指標，極待加強這方面的研究。