天然抗腫瘤藥物有效成分及其作用機理的探討

羅千古

隨著現代科技的發展和對中藥研究的不斷深入，人們逐漸認識到很多中藥所含有的化學成分具有明顯的抗腫瘤活性，并且逐漸明晰了其抗腫瘤作用的機制。從近年來的文獻報道，抗腫瘤中藥的有效成分主要有：生物堿類，中藥多糖類，萜類，醌類，蛋白質類等。本文從這些有效成分及其作用機理方面進行論述。就近年來的文獻報道，中藥抗腫瘤的作用機制主要有：對腫瘤細胞的直接殺傷作用，干擾細胞周期，誘導腫瘤細胞分化，逆轉多藥耐藥腫瘤細胞的抗凋亡作用，誘導腫瘤細胞凋亡，提高機體的免疫能力等方面。

1 對腫瘤細胞直接殺傷作用

這類天然藥物的有效成分主要為直接到達腫瘤細胞表面，進入腫瘤細胞內部對其進行殺滅作用。通過離體抗腫瘤活性實驗證實，吳茱萸中的吳茱萸堿對MCF-7，SPC-A-1，NCIH446三種人類腫瘤具有顯著的殺傷性［1］;有研究表明，苦參中的苦參堿(Matrine)，氧化苦參堿(Oxy-matrine)槐果堿(Sophocarpine)槐定堿(Sophordine)及苦參總堿具有對腫瘤細胞直接殺傷作用，此外，還有促凋亡及誘導某些腫瘤細胞向正常細胞分化的作用，而且，在抗腫瘤的同時，對正常細胞不產生破壞作用［2］。三尖杉屬植物中的三尖杉酯堿和高三尖杉堿具有抑制腫瘤DNA及蛋白質合成，從而達到治療腫瘤的目的。

2 干擾細胞周期

主要有拓撲異構酶抑制劑，以拓撲異構酶(Topoisomerase Topo)為靶點來干擾DNA復制重組和基因表達，從而發揮抗腫瘤作用。從喜樹中分離的喜樹堿及其衍生物能和TopoⅠ/單鏈DNA復合體形成穩定的結合體，抑制TopoⅠ解旋和再連接功能，誘導DNA不可逆性斷裂，啟動細胞周期阻滯和凋亡信號［3］，同屬原小檗堿的表小檗堿也是TopoⅠ抑制劑，而玫瑰樹堿(Ellipticine)則有很強的TopoⅡ抑制作用。干擾DNA合成，抑制參與DNA合成的酶，如羥基喜樹堿，能抑制DNA/RNA聚合酶活性，娃兒藤定堿為二氫葉酸還原酶抑制劑。干擾細胞的有絲分裂的藥物能作用于細胞有絲分裂過程中形成紡錘體的微管蛋白，促進微管的聚合并抑制其解聚。

3 誘導腫瘤細胞分化

細胞的惡變是增殖和分化兩者平衡的失調，從細胞增殖的角度來說，惡性腫瘤的增殖是失去控制的，從分化方面講，惡性腫瘤細胞是喪失分化或分化異常的細胞。誘導分化是指惡性腫瘤細胞在誘導分化劑的作用下重新分化，向正常成熟方向逆轉的現象;其基本特點在于不是殺傷腫瘤細胞而是誘導細胞分化為正常或接近正常細胞。惡性腫瘤細胞處于持續增殖狀態，并且分化越差，惡性程度越高，增殖及擴散轉移的能力越強。現有研究表明，通過對惡性腫瘤細胞的誘導分化及逆轉是抗癌治療的可行途徑。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿對白血病細胞有抑制作用，能夠誘導白血病細胞進入正常的分化狀態，其分子藥理途徑之一可能是抑制了細胞Na+/K+-ATP酶活性，抑制腫瘤細胞膜上胸腺嘧啶核苷載體和蛋白激酶的活性，誘導白血病細胞進入正常分化［4］。

4 逆轉多藥耐藥腫瘤細胞的抗凋亡作用

多藥耐藥性(Multidrug resistance，MDR)是有一種藥物誘發而同時對其他多種結構和作用機制完全不同的抗癌藥物也產生的交叉耐藥性。

漢防己甲素(Tetrandrine，Tet)是從防己科植物粉防己的干燥塊根提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，有研究表明，其在抗肺癌、慢性粒細胞白血病、肝癌、神經母細胞瘤、乳腺癌等有一定作用，其作用機理與逆轉多藥耐藥、誘導腫瘤細胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管生成有關［5］。

5 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是有機體為調控機體發育，維持內環境穩定，由其內在基因編程調節，通過主動的生化過程，使細胞自殺死亡的現象。頭花千金藤堿(Cepharanthine)能增強機體免疫力，誘導癌細胞凋亡;有研究表明，其可能通過p21(WAF1)途徑阻滯細胞于G1期，并通過激活Catapase-3(Interlenkin-1 β轉換酶ICE系家族中一個蛋白酶)，而誘導了腫瘤細胞的凋亡。苦參堿可誘導人胃癌SGC-7901細胞凋亡，其機制可能是將癌細胞阻滯于S期，造成S期的堆積，進而誘導凋亡。

6 提高機體免疫功能來抗腫瘤

腫瘤病患者的免疫功能均有不同程度的抑制。腫瘤的發生，發展及預后與帶瘤機體的細胞免疫狀態密切相關。中藥抗腫瘤的免疫調節作用不僅直接作用于細胞免疫，而且通過整體作用來控制細胞免疫與細胞因子的活動。至今中藥免疫調節劑大多為免疫促進劑，而且其有效成份為多糖或糖綴合物包括糖肽，蛋白多糖等，其原生藥大多屬于補益類中藥。中藥免疫調節劑主要作用方式有：激活巨噬細胞和T、B淋巴細胞;激活網狀內皮系統和補體;誘生多種細胞因子(促進干擾素生成，促進白細胞介素生成，誘生腫瘤壞死因子等)。香菇多糖是一種典型的T細胞激活劑，能提高腫瘤患者CD4/CD8比值，從而逆轉免疫抑制狀態，具有調節腫瘤患者細胞免疫功能的作用［6］。人參多糖能提高巨噬細胞的功能，加速抗體的產生，促進淋巴細胞轉化，增強網狀內皮系統的功能，提高機體免疫監視系統的功能［6］。

7 結論

天然藥物抗腫瘤的有效成分類別為多樣性，但主要為生物堿類，中藥多糖類，蛋白質類，醌類，萜類等;這些有效成分的作用機理主要是對腫瘤細胞直接殺傷作用;干擾細胞的周期;誘導腫瘤細胞分化;逆轉多藥耐藥腫瘤細胞的抗凋亡作用;誘導腫瘤細胞的凋亡;提高機體免疫功能來抗腫瘤;為進一步開發天然抗腫瘤藥物提供依據。

［1］李光子，呂小丹，趙春芳，等．吳茱萸生物堿抗腫瘤活性的研究．中藥研究與信息，2005，(3)：11-14．

［2］許向儒，蔣紀愷．苦參及其生物堿抗腫瘤活性研究進展．中國中西醫結合雜志，1998，18(5)：314-316．

［3］孟繁浩，孔麗穎，佟馨．抗癌藥物-喜樹堿類衍生物研究進展．生命的化學，2002，22(3)：265-267．

［4］盧大用，曹靜懿，胥彬．三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿的生物活性及臨床應用．天然產物研究與開發，1999，12(5)：70-73．

［5］萬有才，劉英，劉明，等．漢防己甲素抗腫瘤作用研究進展．時珍國醫國藥，2010，21(1)：212-213．

［6］鄭應馨，徐恒．具有抗腫瘤活性的多糖及其作用機理研究概況．中國藥師，2003，6(6)：368-369．