耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的研究進展

馬春花

1 感染現狀

自1961年英國首次報道MRSA后，隨著抗生素的廣泛應用和濫用，此后出現了大量不同克隆的MRSA菌株，Grundmann等［1］報道MRSA正在全世界快速蔓延，可能有多達5300萬人攜帶致命性MRSA，MRSA的流行特點也正在發生變化，成為醫院感染和社區獲得性感染的重要致病菌，美國醫院感染8%由MRSA引起。20世紀90年代初，英國有2%的金黃色葡萄球菌菌血癥是由MRSA引起的，現已達45%，成為MRSA血液感染率最高的歐洲國家之一［2］。值得注意的是，在瑞士、丹麥、芬蘭等國家MRSA的感染率極低，這與這些國家醫院感染控制措施實行較早而且得力有很大關系［3］。我國多個醫院監測的結果［4-7］顯示目前MRSA的臨床分離率也一直呈上升趨勢，檢出率52% ～68%，有的高達84.4%。MRSA常定植在鼻前庭、喉部及直腸，而醫源性感染多發生于醫院或醫療機構中，特別常見于老年人和危重患者，主要涉及肺炎、皮膚或軟組織感染、血流感染及骨感染，它的傳播幾乎是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致。孫曉霞等［8］調查結果顯示住ICU≥2 d，聯合使用抗生素，侵襲性操作(氣管插管、氣管切開、深靜脈植入)，住院≥20 d，年齡≥60歲等成為MRSA的危險因素。另外吸氧吸痰、測肛溫等操作可成為MRSA菌株擴散的途徑，污染的醫務人員的手、手套、衣服及聽診器、血壓計等也可引起傳播。在醫院獲得性病原菌中，MRSA 的檢出率41%［9］，以呼吸道感染為主［10］。MRSA治療難度大，病死率高，已成為醫院感染中的嚴重問題，已與乙型肝炎、艾滋病并列為世界三大感染性疾病［11］，成為全球性公共衛生問題之一。

2 耐藥機制

由于抗菌藥物的廣泛使用，MRSA已成為醫院感染重要的致病菌，不僅對β-內酰胺類抗生素，如青霉素類和頭孢菌素及含酶抑制劑的抗生素耐藥，同時對氯霉素、林可霉素、氨基苷類、四環素類和大環內酯類抗生素及喹諾酮類藥物也不敏感，具有多重耐藥的特點，其耐藥機制非常復雜，尚未完全了解。

2.1 由染色體DNA介導的固有耐藥性，主要是mec基因編碼的PBP2a的耐藥性，這是最常見的耐藥機制。菌體表面存在一種其自身會合成的青霉素結合蛋白(PBPs)，普通的金黃色葡萄球菌合成5種與β-內酰胺酶抗菌藥物親和力較高的PBPs，包括 PBP1、PBP2、PBP3、PBP3'、PBP4。PBPs 參與合成細菌細胞壁的轉肽酶、羧肽酶和內肽酶、催化糖肽交叉聯接反應，對細菌的生長繁殖起著極其重要的作用。β-內酰胺酶抗菌藥物與之共價結合后，PBPs失去活性而阻斷細胞壁的合成，導致細菌死亡。MRSA染色體中含有mecA基因，能合成與β-內酰胺酶抗菌藥物親和力較低的青霉素結合蛋白PBP2'(或稱PBP2a)，PBP2'屬高分子量PBP，具有與高親和力PBPs相同的青霉素結合基序，結合能力卻很低，能在MRSA中高親和性PBPs結合-內酰胺類抗菌藥物失活后，代替PBPs，繼續催化細菌細胞壁粘肽交聯，維持細菌的生長和存活，從而使MRSA表現為均一性或異質性耐藥，從而對β-內酰胺類抗生素廣泛耐藥。mecA檢測陰性的金黃色葡萄球菌對β-內酰胺類抗生素耐藥機制可能是產生青霉素酶、PBPs過度表達及修飾有關。

2.2 由質粒介導產生過量的β-內酰胺酶的的獲得性耐藥性。MRSA耐藥性一方面是由質粒介導，另一方面由于其耐藥基因傳遞靠質粒介導結合。即在葡萄球菌屬之間均可以通過基因傳遞擴大而耐藥，是MRSA多重耐藥性產生的重要遺傳學基礎［12］。mecA基因是甲氧西林耐藥性的遺傳決定因子，mecA是金葡菌環狀染色體上一個外來的大小為30～50 kb的插入片段，mecA基因位于葡萄球菌染色體盒(Staphylocuccal cassette chromosomemec SCCmec)上。SCCmec是一種新型的可移動元件，可以攜帶多種抗生素耐藥基因，被命名為耐藥基因島，從而除對萬古霉素敏感外幾乎對所有抗生素都耐藥。

2.3 主動外排是細菌產生多重耐藥的原因之一。鄭榮等［13］的研究結果顯示MRSA中存在多種主動外排系統，顯著降低細胞內抗菌藥物的濃度，同時由于主動外排系統轉運底物的廣泛性，使細菌呈現多種化學結構完全不同的抗菌藥物高度耐藥，成為細菌多重耐藥的機制之一。

3 治療進展

MRSA感染一經確診，其多重耐藥性使治療問題非常棘手，可供選擇的治療方法很有限。

3.1 萬古霉素 一種糖肽類抗生素，主要發揮時間依賴性殺菌作用，仍是目前臨床治療MRSA感染最有效和常用藥物，成為治療MRSA感染的最后防線［10］。隨著萬古霉素的廣泛使用，某些MRSA菌株進一步突變后降低了對萬古霉素的敏感性，出現了萬古霉素中介株(VISA)和萬古霉素耐藥株(VRSA)，國外相繼出現一些耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的報道［14，15］，因此尋找新的治療方法就十分必要。

3.2 替考拉寧 另一種糖肽類抗生素，主要在歐洲使用并且有一定效果，與萬古霉素相比有一些潛在優勢，可肌肉注射，半衰期長，對耐萬古霉素的細菌有抑菌作用。

3.3 利奈咗烷 一種全新類別的惡唑烷酮類抗菌藥物，自2008年在MRSA感染患者用萬古霉素無效時開始使用力奈唑烷，可用于嚴重MRSA感染。何志捷［16］研究顯示力奈唑烷對MRSA的有效率和痊愈率均高于萬古霉素組，且不良反應少。

3.4 免疫治療 有關抗MRSA感染的免疫治療如DNA疫苗、葡萄球菌C突變體疫苗等目前尚處于實驗研究階段，對此期望值不能過高［17］。

3.5 中草藥治療 中成藥痰熱清注射液是我國近年來研制生產的新一代具有廣譜抗菌消炎及較強的抗病毒作用的中藥，對呼吸道常見的致病菌如金黃色葡萄球菌有抑制作用［18］，楊明煒等［19］初步研究結果表明20種清熱解毒中對MRSA有不同程度的抑制作用。

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