益生菌治療急性胰腺炎的研究進展

于書慧,梁曉坤

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種嚴重的消化系統疾病,主要臨床表現為腹痛、黃疸、惡心、嘔吐及血尿胰蛋白酶和淀粉蛋白酶升高。病人若出現胰腺出血壞死,病死率高;早期導致病人死亡的主要原因是器官衰竭,后期并發感染使死亡率達到10%～30%[1]。急性胰腺炎引起的感染主要是腸道菌群的移位引起的腸屏障功能障礙,大量的腸道微生物及內毒素進入人體循環,引起感染并激活體內多種炎癥介質,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、氧化亞氮(NO)等,導致全身炎癥反應綜合征和多器官功能衰竭的發生,并進一步加重腸黏膜的損傷,使腸道屏障功能進一步削弱而造成壞疽,壞疽是病人死亡的主要原因[2-5]。如果不予治療,病死率可達到100%,手術清除的術后死亡率為15%～27%[6]。益生菌的歷史悠久,是存在于食物中的生物活菌,并且有益于人體健康,特別是乳酸菌。波斯語版本的舊約圣經提到:“亞伯拉罕的長壽在于長久喝酸奶”。公元前76年,羅馬的歷史學家指出飲用發酵的牛奶可以用來治療胃腸炎[7];Metchnikoff等[8]認為酵母中存在著乳酸菌,可以降低腸道中毒素的產生,維持腸道細菌的平衡,由此使宿主長壽;Mitsuoka[9]的研究表明,母乳喂養的嬰兒腹瀉發生率低,因為母乳中存在雙歧桿菌,可以起到抵抗腐敗菌的作用;Bohnhoff等[10]的研究認為腸道菌群在抵抗疾病侵襲中起重要作用。人體腸道內存在著上百種乳酸菌,只是僅僅一部分被稱為益生菌。有研究表明,所有的單個種類的益生菌在一定程度上可以抑制病原體的繁殖,合成的產品可以抑制所對應的病原體的增殖[11]。在臨床中最常應用的益生菌制劑包括乳酸菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、腸道球菌、芽孢桿菌和鏈球菌及乳酸菌等。在人們的日常生活中,益生菌70%應用于乳制品中,包括發酵乳、乳酸菌飲料、干酪、酸奶、冷凍酸奶、乳飲料、奶粉和冰淇淋等[12]。近年來許多研究者對益生菌在治療胰腺炎中的作用進行了探索,遺憾的是益生菌的免疫和調節機制不太明確,對治療胰腺炎產生的臨床效果分歧較大,值得在以后的研究中進一步探索。

1 益生菌的定義

益生菌沒有明確的定義,不同的研究者則給出不同的涵義。Schrezenmeir等[13]認為,益生菌的概念不僅僅指不同的微生物發揮不同的作用,還在于微生物發揮作用不依賴于其存在的部位和輸入的途徑。我國普遍接受的益生菌定義為:由生理性活菌和(或)死菌組成的微生態制劑。益生菌在人體中存在的部位包括口腔、腸道、陰道或皮膚等。益生菌發揮作用是否有益于人體健康,這取決于菌群的選擇和進入胃腸消化過程中的存活狀態。

2 益生菌的作用機制

Lutgendorff等[14]認為,多種菌群益生菌的聯合使用,可能通過谷胱甘肽的生物化學反應,增加谷胱甘肽的數量,加快腸道固有菌群合成谷胱甘肽,降低急性胰腺炎引起的腸道功能紊亂,進而降低急性胰腺炎并發癥的發生。楊建軍等[15]的研究結果也表明,益生菌的使用能夠提高免疫分子高表達,有助于提高急性胰腺炎的治愈率。許多研究報道都證實,存在于腸道黏膜表面的益生菌對于腸道黏膜具有雙重保護作用,一方面它可以在腸道內定植,維護腸道的菌群平衡;另一方面益生菌可直接作用于宿主的免疫系統,誘發腸道免疫;同時刺激胸腺、脾臟和法氏囊等免疫器官發育,促進巨噬細胞活力或發揮佐劑作用;通過增加T細胞、B細胞的作用,發揮特異性免疫作用;活化腸黏膜內的相關淋巴組織,使SIgA的生物合成增加,提高消化道黏膜免疫功能;誘導淋巴細胞和巨噬細胞產生細胞因子,發揮免疫調節作用,從而增強機體免疫功能[16]。

3 益生菌的使用途徑

臨床使用的益生菌制劑大多數為口服制劑,其中益生菌主要為厭氧菌,對酸、堿、熱較為敏感,口服后需經胃、十二指腸才能到達發揮作用的部位空腸。若口服的劑型為腸溶膠囊劑而非胃溶片,可以避免消化道直接破壞,使益生菌活菌在空腸部位發揮作用,有效提高微生態制劑的療效。

在臨床上,對急性胰腺炎病人一般采取的措施是禁食、胃腸減壓等,采取的營養支持措施有全胃腸外營養(TPN)、腸內營養(EN),其中腸內營養方式主要包括鼻胃管、鼻空腸管等。益生菌輸入病人體內的途徑主要依靠腸內營養,因此,醫護工作者要做好腸內營養的觀察、護理,以便病人出現并發癥時及時處理。

4 益生菌的使用

4.1 益生菌使用的有效性 李詠梅[17]的一項隨機對照研究中包括25例重癥急性胰腺炎病人,結果表明益生菌的輔助治療可以使重癥急性胰腺炎的感染并發癥發生率(57.8%與90.5%,P<0.01)顯著降低,住院時間(42 d±5 d與49 d±7 d,P<0.01)明顯縮短。然而該研究設計沒有做到盲法,樣本量有限,而且僅單一使用雙歧桿菌,導致研究結果的數據不充分。Besselink等[18]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中有 200例急性胰腺炎病人參與,腹痛開始的72 h內開始通過鼻胃管輸送益生菌制劑(Ecologic641,包括4種乳酸菌和2種雙歧桿菌),治療過程持續28 d,結果表明胰腺炎感染發病率從50%降到30%。

同時許多研究結果也顯示,益生菌的使用可以降低胰腺炎感染率和病死率,而且不會引起耐藥性[19]。多種菌群益生菌的聯合使用,可以降低急性胰腺炎引起的腸道功能紊亂,進而降低急性胰腺炎并發癥的發生[14]。

4.2 益生菌使用的風險 益生菌在食品和醫藥等領域廣泛應用20余年,但是益生菌對人體沒有任何的副反應缺乏足夠的科學證據。在臨床上已經出現使用益生菌導致病人發生臨床感染,或者出現耐藥性的案例。這類病人往往消化道黏膜不完整或免疫力低下,而急性胰腺炎病人腸道黏膜易發生功能障礙。可見臨床使用益生菌存在著一定的風險。

楊建軍等[15]認為,雖然益生菌的使用能夠提高免疫分子的高表達,但是與沒有添加益生菌的腸內營養相比,對改善胰腺炎的狀況總體變化不明顯。病人使用腸內營養的支持情況、嚴重疾病狀態、疾病與腸道菌群的關系,在胰腺炎疾病發展過程中可能聯合起作用,但是此項研究忽略了各種影響因素的聯合作用,因此導致結果的差異性明顯,提醒臨床醫生慎用益生菌治療胰腺炎[20]。

國外的Besselink等[18]進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究,涉及298例急性重癥胰腺炎病人,并且各組病人的基線水平相同,益生菌指的是 Ecologic 641,包括3種乳酸菌和3種雙歧桿菌,實驗組和對照組出現感染并發癥分別為46例(30%)和41例(28%),兩組的相對危險比為 1.06;實驗組和對照組死亡病人分別為24例(16%)和9例(6%),兩組的相對危險比為2.53;實驗組9例發展為腸系膜缺血,其中8例有致命的危險,而安慰劑組病人未發生腸系膜缺血的情況。可見,益生菌在治療急性胰腺炎過程中不能降低病人感染并發癥的發生和病死率。

Shaoliang等[21]進行的一項薈萃分析,結果表明,早期腸內營養添加益生菌不能降低感染性胰腺壞死發生的風險(OR=0.56,95%CI為[0.13,2.35]),死亡率OR值為 0.83,95%CI為[0.14,4.83]),平均住院時間WM D=-1.20,95%CI為[-13.13,10.92],需要手術處理的OR值為0.59,95%CI為[0.11,3.07],同樣臨床效果不明顯。該研究包括4項研究設計共428例病人,一項研究設計排除了膽道疾病,一項研究設計進行了計算機的隨機化處理,2項研究設計進行了雙盲處理。4個研究設計均不滿足隨機、對照的設計原則,其得出的結論缺乏有力的數據說明。

此外,國內外的許多研究得出同樣的結果,即益生菌在治療急性胰腺炎的臨床效果不明確,其安全性和有效性需要更深一步的探討。

5 小結

益生菌治療急性胰腺炎的作用,研究者的實驗結果分歧很大,部分學者認為益生菌有利于降低胰腺炎的感染率和病死率,提高機體的免疫防御機制,有利于腸道菌穩態的重建,降低病人住院時間,值得在臨床廣泛應用;部分學者認為益生菌的使用加重了胰腺炎病人的感染,死亡率上升,應慎用益生菌。

針對臨床上應用益生菌出現的結果,提醒今后的研究者逐步完善實驗設計,明確界定益生菌治療胰腺炎的作用是有利、有弊還是作用不大。應該做到納入標準分清楚受試者的病因,比如是乙醇、膽汁還是其他原因引起的急性胰腺炎的發作;受試者年齡差別大時,進行分層分析,降低選擇偏倚;加大樣本量,公開研究的原始數據,并且進行后續的跟蹤分析;明確說明研究執行過程中的監督和糾正的行為;探討使用益生菌的種類、時間、劑量的過程中考慮個體差異性等,這樣有利于臨床醫生分析病人病情和治療病人。因此,益生菌的作用機制及其在治療中的應用,需要進一步的大樣本、隨機對照、雙盲實驗來證實。

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