慢性乙型肝炎伴凝血因子Ⅶ缺乏1例并文獻復習

蔡少平 何衛平 張文瑾 范振平 吉英杰 高峰 史雪敏

遺傳性凝血因子Ⅶ（Coagulation FactorⅦ，FⅦ）缺乏癥是由于FⅦ功能缺陷影響外源性凝血途徑的起始階段而導致的一種出血性疾病。實驗室檢查為凝血酶原時間延長，而活化部分凝血活酶時間正常，FⅦ含量測定可明確診斷。1951年首先由Alexander首次報道，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，多與近親結婚有關，男女均可發病，總發病率約1/50萬[1]，發病多與FⅦ基因突變有關。現將1例慢性乙型肝炎合并遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥報告并文獻復習如下。

一、病例資料 患者男性，22歲。因發現“HBsAg陽性、肝功能異常45天”于2011年2月28日入院。緣于2011年1月14日因“尿頻、尿血”到當地醫院檢查 ， 化 驗 發 現 ALT 50U/L、AST 23U/L、HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗 -HBc（+），HBV DNA 2.92×108copies/ml，凝血酶原時間（PT）31s。否認腎炎、結核等病史，否認抗凝藥物及毒物攝入史，無手術、出血及輸血史。父母為非近親結婚。查體：神志清楚，精神好，面色正常，未見瘀點、瘀斑。心肺聽診未異常發現，肝脾未觸及腫大。化驗 WBC 5.1×109/L、HGB 131g/L、PLT 252×109/L，尿便常規正常，肝功能、腎功能、電解質正常，PT 26.1s（正常 9.9～12.8s），凝血酶原活動度（PTA）31%（正常 65%～130%），國際標準化比值（INR）1.98（正常0.8～1.2），纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）正常。腹部B超檢查提示肝回聲稍增粗。應用維生素K1注射液10mg靜脈滴注，1次/d治療，PT及PTA無明顯改變（25s/33%）。檢測凝血因子Ⅶ為0，凝血因子Ⅱ 50%（正常79%～131%），凝血因子Ⅴ 110%（正常62%～139%），凝血因子Ⅷ 135.2%（正常50%～150%），即凝血因子Ⅶ明顯降低，存在凝血因子Ⅶ缺乏。該患者PT延長，PTA下降與凝血因子Ⅶ缺乏有關，而與肝損害無明顯相關。

二、討論并文獻復習 FⅦ在肝臟合成，腎細胞也能合成和儲存，血循環中的纖維蛋白原及其降解產物也能刺激FⅦ合成。FⅦ基因位于第13號染色體長臂（13q34），長度為 12800bp，mRNA 3141bp，cDNA 2462bp，由9個外顯子及8個內含子組成，成熟FⅦ為含406個氨基酸單鏈糖蛋白，相對分子質量為60000[2]。FⅦ缺乏與基因缺陷有關。2001年FⅦ基因數據庫統計[3]，基因突變有130多種，包括錯義、啟動子、剪切位點、無義、小的插入和缺失共6種，其中錯義突變占70%，缺失突變占10%，剪切位點突變占9%，啟動子突變占6%，其余為一些無義突變及小的插入突變。突變位點主要集中在外顯子區域，8號外顯子發現的突變最多，其次在剪切位點，發生在啟動子及內含子部位較少。2009年Hermann[4]等報道131種突變類型，其中43種為新發現的。

多數遺傳性FⅦ缺乏癥臨床表現為出血，極少數表現為血栓形成。FⅦ活動度（FⅦ coagulation activity，FⅦ-C）與臨床表現無明顯相關[5]，其出血癥狀的異質性較大，大約有一半患者無臨床癥狀，或僅為鼻出血、皮膚紫癜和淤斑，偶可見黑便、嘔血、術后出血，女性可有月經量過多。嚴重出血者多發生于出生后6個月。嚴重顱內出血及胃腸道出血多發生于新生兒期及幼兒期。有報道認為[6]FⅦ基因突變與臨床表現關系重要，純和性和雙重雜合性的FⅦ基因突變，FⅦ活性一般在1%～5%，多有臨床出血，而在單純的雜合突變，FⅦ活性一般≥30%，幾乎無臨床癥狀，僅有一些特殊的雜合突變可表現為輕中度臨床出血。2009年Hermann[4]等報道嚴重出血（如顱內出血和胃腸道出血）的患者全部為純合子或復合雜合子突變。

對遺傳性FⅦ缺乏癥用維生素K治療無效，目前尚無根治辦法，主要是依靠輸注血漿、凝血酶原復合物、人血漿提取FⅦ和人重組因子FⅦ，但各有優缺點。新鮮血漿價格便宜，容易獲得，但效差。凝血酶原復合物容易造成維生素K依賴凝血因子增多及動脈靜脈血栓形成。重組人活性FⅦ（rFⅦa）自1988年用于治療存在FⅧ、FⅨ抗體的血友病患者及FⅦ缺乏患者[7]，目前廣泛應用于FⅦ缺乏患者以及其他出血性疾病，效好，但價格較高，目前常用劑量是20μg·kg-1[8]。由于FⅦ的半壽期僅為4～6h，故應每4～6h輸注一次。一般認為，血漿中FⅦ水平提高到20%，便可達到止血目的。對于Ⅶ缺乏患者預防性治療劑量為20～30μg·kg-1，每 1～2 周一次[9]。非替代治療如基因治療目前尚處于實驗階段。

該患者為HBV攜帶者，PT明顯延長，PTA明顯下降，但肝功能正常，化驗檢查不支持肝硬化，肝損害輕，可排除慢性重型肝炎導致的繼發FⅦ活性降低。應用維生素K1注射液治療無效，并且化驗提示：PT延長，APTT正常，無明顯出血現象，進一步檢查發現FⅦ明顯降低，較罕見，確定為遺傳性FⅦ缺乏，PT延長與FⅦ缺乏有關，而與肝病無關。該病例提示：對于病毒性肝炎等各種肝功能異常的病人，若存在PT延長，但當肝損害情況與PTA下降程度明顯不符的情況時，應進一步查找原因，明確診斷，以免誤診。該患者及其家系的FⅦ基因缺陷及其致病機制有待于進一步研究證實。

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