終末期肝病患者的營養問題及其對預后的影響*

孔 明 綜述 段鐘平 審校

終末期肝病（ESLD）泛指各種慢性肝臟損害所導致的肝病晚期階段，其主要特征為肝細胞功能不能滿足人體的生理需求[1]。肝臟是人體重要的代謝器官，肝臟損傷和功能下降會導致糖、脂肪、蛋白質三大營養物質及維生素和微量元素等多種營養物質的代謝異常，出現營養不良。營養不良指因能量、蛋白質及其它營養素缺乏或過度，導致機體功能乃至臨床結局發生不良影響[2]。營養不良包含營養不足等不良狀態。營養不足通常指蛋白質-能量營養不良，指能量或蛋白質攝入不足或吸收障礙者，造成特異性的營養缺乏癥狀。

終末期肝病患者普遍存在營養不良[3]，并且營養不良與患者預后有密切關系[4，5]。國外研究顯示，住院肝硬化患者中有81%存在蛋白質-能量營養不良[6]。另有研究表明，在住院肝硬化患者中，有高達80.3%的Child C級患者存在熱量攝入不足，即使是Child A級患者，仍有48%存在熱量攝入不足[7]。我國孟慶華等報道，約有73%的肝硬化患者存在能量和營養素攝入不足[8]。因此，臨床醫生應對終末期肝病營養不良問題引起足夠的重視[9]。

一、終末期肝病營養不良的發生機制及特點

目前認為很多機制與終末期肝病營養不良有關，如：飲食攝入不足、營養素吸收及合成下降、代謝異常等[10]。

（一）飲食攝入不足 很多終末期肝病患者存在飲食攝入不足的現象。食欲減退是飲食攝入不足的主要原因，其機制可能與腹水或者外周水腫時限制鈉的攝入，以及由于鎂和鋅等電解質缺乏有關[11]，另有研究表明可能與一些細胞因子如TNF-α有關[12]。其次，由于胃容受性舒張功能受損、大量腹水等造成的早飽感也是飲食攝入不足的原因之一[13]。另外，值得注意的是，醫源性因素也是導致的營養素攝入減少的重要原因，很多醫生為防止終末期肝病患者出現肝性腦病，可能會提早限制甚至禁止蛋白的攝入，造成蛋白質營養不良。另外，由于住院后飲食習慣改變以及一些檢查（如胃鏡等）需要禁食，也會影響患者的正常飲食導致營養狀態下降[12]。

（二）營養素合成及吸收功能受損 肝功能受損導致多種蛋白質合成減少，如白蛋白、轉鐵蛋白等。肝病患者常出現消化道癥狀如腹痛、惡心等，這些會導致功能性消化不良。Kalaitzakis等[3]研究顯示：消化道癥狀與患者的體重下降、生活質量下降及肝病嚴重程度有明顯相關性。此外，門靜脈高壓也可能導致營養素吸收和消化功能受損。有研究顯示通過經頸靜脈肝內腔靜脈分流術（TIPS）或藥物控制門靜脈壓力后可以改善患者的營養狀態。膽汁淤積導致腸道管腔內膽汁濃度下降是終末期肝病患者吸收功能下降的另一個原因，尤其是一些脂溶性維生素如維生素A、維生素D和維生素K的吸收減少[14，15]。另外還有一些因素如菌群移位、并存的炎性腸病、胰腺功能不足、腸粘膜充血、小腸絨毛萎縮等，均可導致營養素的吸收和利用障礙從而造成營養不良。

（三）能量代謝異常 肝臟損傷會導致能量和物質代謝紊亂，常常在肝臟損傷早期就會出現代謝異常。關于肝硬化患者能量消耗的報道不一。研究發現高代謝者常體重下降，更易出現營養不良，其病死率增加[16]。國外一項包括了473例肝硬化患者的研究報告顯示，肝硬化高代謝狀態的發生率在34%[17]，另一項50例患者的研究報告僅有2例存在高代謝狀態[18]。近期的一項268例患者的研究發現有15%肝硬化患者存在高代謝狀態[19]。高代謝狀態的原因尚不清楚。有研究發現與性別、病原學、疾病的嚴重程度、蛋白缺失、腹水或腫瘤無關[19]。一項間接研究表明25%的高代謝狀態患者可能與交感神經活動有關[20]。我國孟慶華等通過對慢性重型肝炎進行能量代謝測定后發現，慢性重型肝炎患者靜息能量消耗（REE）偏低，存在明顯的物質能量代謝異常，但這種低代謝狀態對機體來說可能是一種保護機制[21]。范春蕾等通過對56例慢性重型乙型肝炎患者及16例急性乙型肝炎患者進行代謝車測定，檢測患者的REE及糖、脂肪、蛋白質營養物質的氧化率，結果顯示慢性重型肝炎患者處于低能量代謝狀態[22]。

（四）營養物質代謝紊亂 肝硬化時，人體會由以葡萄糖作為主要能源轉化為利用脂肪作為主要能源。因此，脂肪分解代謝增強，表現為血漿游離脂肪酸及甘油增加。由于血漿膽固醇合成和膽固醇酯化在肝臟進行，肝硬化時血漿膽固醇水平降低。脂蛋白代謝異常，高密度脂蛋白可減少，低密度脂蛋白明顯下降。脂肪分解增強還會導致酮體生成量增加，甚至出現酮癥和代謝性酸中毒[23]。終末期肝病患者由于肝功能損傷使攝取和處理葡萄糖能力降低，葡萄糖的氧化率及儲存率下降，肝糖原儲存減少，而糖異生量則明顯增加[24]。肝硬化時碳水化合物代謝異常還可以表現為葡萄糖耐量試驗異常，伴隨高胰島素血癥和高胰高血糖素血癥，胰島素釋放曲線示胰島素釋放增加及高峰延遲，約有15%～30%患者出現糖尿病表現，稱肝源性糖尿病。肝源性糖尿病的形成與多種原因有關：肝硬化時胰島素抵抗增加，內、外源性胰島素的生物學作用均相對不足。此外，肝硬化時，與碳水化合物代謝有關的酶多數活性降低以及肝細胞膜上胰島素受體數量減少均與肝源性糖尿病發生有關[25]。Owen等研究發現：肝硬化患者經過一夜禁食后，很容易通過體內的氨基酸來實現糖異生。由于肝細胞合成能力下降，肝糖原儲備下降，因此導致骨骼肌的氨基酸動員增加，以滿足機體對葡萄糖的需要，這種變化相當于在正常人禁食3天的情況[26]。終末期肝病患者蛋白質代謝的特點是，蛋白質合成與分解速率均明顯加快，而且分解速率大于合成速率，結果使機體處于高代謝和高分解狀態[27]。這是終末期肝病出現肌肉消耗和體細胞重量減輕的主要原因。肝也是各種氨基酸相互轉化的主要場所，終末期肝病時，芳香氨基酸清除減少，表現為支鏈氨基酸/芳香氨基酸比值下降。另外，肝硬化患者常有多不飽和脂肪酸（PUFA）缺乏，這會導致什么結果目前尚不明確，關于是否需要補充尚有爭議[28]。有研究發現PUFA缺乏增加了細胞膜的流動性和第二信使（包括類二十烷酸）的釋放，是酒精性肝硬化患者病死率增加的一個獨立預測因子[29]。

在維生素和微量元素方面，終末期肝病患者經常出現多種維生素和微量元素的缺乏。如前所述，膽汁淤積和門靜脈高壓可以導致脂溶性維生素吸收障礙。維生素缺乏可以出現相應的臨床表現，如維生素A缺乏可以出現夜盲癥，維生素D缺乏可能導致骨質疏松，鈣和維生素D的缺乏，使晚期肝病病人骨質疏松癥的患病率達9%～60%[30]。水溶性維生素（維生素B、C）在終末期肝病中也可以出現，尤其在酒精性肝硬化更加明顯[31]。終末期肝病患者由于攝入不足、吸收減少及需要量增加等常出現鋅、硒、鈉、鎂和磷等微量元素水平下降。其中值得注意的是鋅缺乏可以影響傷口愈合、免疫反應、蛋白代謝以及食欲和味覺等[15]。硒缺乏可致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，影響其分解過氧化物、清除自由基的作用，進而又加重了肝細胞損傷、壞死。并發癥或一些醫源性原因導致的維生素和微量元素丟失也是終末期肝病患者維生素和微量元素缺乏的重要原因，其中最常見的就是由于腹水或外周水腫而應用利尿治療、應用乳果糖調節腸道菌群以及反復多次穿刺放液術（如腹水、胸水等）。

總之，上述諸多方面互為因果作用，使營養不良和肝功能進行性破壞成為相互疊加的促進因素。另外，終末期肝病時機體維生素和微量元素的代謝異常，造成機體能量代謝途徑中關鍵酶的數量和活性下降，也進一步加重了營養不良[32]。

二、終末期肝病營養不良對預后的影響

營養不良是影響終末期患者并發癥和死亡率的重要因素。在最原始的Child-Turcotte分級中，主觀營養評價（SGA）是評判外科血管分流術后生存率的5個變量之一[33]。

一項意大利研究包含了212例住院肝硬化患者，隨訪兩年或者患者死亡作為研究終點。研究應用三頭肌皮褶厚度（TSF）和上臂肌圍（MAMC）分別作為營養不良評判指標，將患者營養狀態分為嚴重營養不良、輕-中度營養不良和營養正常或過剩。應用COX比例風險回歸模型篩選影響肝硬化生存期的因素。結果顯示：34%的患者依據MAMC或/和TSF判斷存在嚴重營養不良，20%存在輕-中度營養不良，26%患者營養正常或過剩。輕-中度營養不良和嚴重營養不良患者的6個月、12個月、24個月生存率明顯低于營養正常或過剩患者。通過多因素回歸發現，營養不良可以作為影響肝硬化生存期的獨立危險因素，并且可以提高Child-Pugh分級的準確性[4]。很多研究顯示隨著終末期肝病病情逐漸加重，營養不良發生率和嚴重程度隨之增加，但是研究發現即使是Child A級，存在營養不良的患者的1年主要并發癥發生率和/或死亡率較無營養不良患者升高[34]。有研究顯示對伴隨營養不良的肝硬化患者給予適當的營養支持治療可以提高生存率[35]。

此外，肝硬化營養不良還與一些生理功能損傷有關，如酒精性肝硬化患者膝和踝肌肉力量明顯下降，且下降與瘦體重（lean body mass）相關[36]。另一項主要是Child A級患者的研究發現，所有通過主觀標準評價（SGA）判斷為營養不良的患者全部存在握力下降[34]。有一些研究提示營養不良與肝硬化患者免疫功能不全如皮試無反應性有關，但是這種免疫功能不全與肝功能和營養不良狀態的獨立相關性尚不明確。研究報道：隨著疾病嚴重程度（Child-Pugh分級）增長，營養不良程度與免疫無反應性呈平行增長的趨勢[37]。

肝移植是迄今為止治療終末期肝病的最有效手段。一項前瞻性研究顯示，79%的肝移植患者術前存在營養不良（營養不足），營養不良（營養不足）能導致呼吸機輔助呼吸時間延長、ICU監護時間延長和總住院時間延長、總住院費用增加、氣管切開率增加、并發癥發生率和手術后死亡率增加，明顯影響肝移植結局[38,39]有學者研究提示，肝移植術前的營養不良是唯一一個可以治療的影響肝移植生存期的因素。

綜上所述，終末期肝病患者由于飲食攝入不足、合成功能下降及代謝異常等多種原因出現營養不良，甚至在病情相對穩定的Child A級患者仍然有較大比例的患者存在營養不良。營養不良可以增加并發癥發生率，使生存率下降，嚴重影響終末期肝病患者的預后和生活質量。因此，臨床醫師應充分重視營養不良，將其和腹水、肝性腦病等常見重要并發癥一樣進行監測和治療。通過及時的評價和適當的營養治療，有望改善終末期肝病患者的預后。

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