而今邁步從頭越——2010年十大科學突破

丁 衛

(首都醫科大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系)

2010年 12月 17日,美國科學雜志《Science》出版的新聞專版刊登了由其發行機構美國科學促進會評出的本年度十大科學突破,其中以量子機械為首,包括合成生物學、尼安德特人基因組、艾滋病預防等在內的一系列年度熱點研究報告均被列入匯編,生物醫學研究領域的進展占據了較大的比重。我國的深圳華大基因研究院作為主要成員單位參與了其中的 2項工作,團隊成員本年度共計發表了 6項科研成果。近來頗受熱議的“砷基生命”[1]未獲入選。現就該十大年度科學突破的具體內容和意義作一簡要介紹。

1 2010年度十大科學突破

1.1 量子機械

地球上所有人造物體的運動都遵從經典力學的法則。而從 2010年 3月開始,這個定律被加州大學圣巴巴拉分校的物理學家 Andrew Cleland與 JohnMartinis及其研究小組打破,他們設計出了一種精巧的機械裝置,其運動方式只能夠用量子力學的規律來描述[2]。而量子力學的法則過去被認為僅是一組描述分子、原子及亞原子顆粒等超微物體運行的規律。科學家用微小的金屬半導體材料制作了裸眼可見的槳狀“量子鼓”,并將其冷卻至量子力學定律中的最低能態,隨即提高其量子級達到激發態,同時處于兩種能態的“量子鼓”,進行振動和非振動的疊加現象通常只在量子力學獨特的法則中合理存在。量子機械的成功表明量子力學原理除適用于原子和亞原子顆粒的運動,也可以適用于肉眼可見的大型物體的運動,破除了量子力學和實感世界的界限,使人類朝著完全控制物體量子級振動的方向邁出了跨越性的關鍵一步。該成果因其獨創性、對物理學概念的拓展以及潛在的廣泛用途,如研發控制光量子態的超靈敏力探測器等新型設備,榮膺 2010年最重要的科學突破。

1.2 合成生物學

美國生物學家 CraigVenter及其同事在實驗室中制造出世界首個人造生命細胞。他們將一種稱為絲狀支原體絲狀亞種的微生物的 DNA進行重塑,并將新的DNA片段拼接在一起,植入另一種細菌中,從而完成了新生命的誕生。植入的DNA片段包含約 850個基因,新生的微生物能夠生長、繁殖,并不斷傳代產生該名為“Synthia(人造兒)”的人造生命。在生物學和生物技術發展的關鍵時刻,利用合成的基因組并用于取代一種細菌的DNA,轉變其身份特性并產出新的蛋白質組[3]。這一成就促使美國總統和國會對合成生物學召開了專門的聽證會。研究人員預計在不遠的將來,定制的合成基因組可用于生產生物燃料、醫藥制品或能夠分解污染物的微生物。

1.3 尼安德特人基因組

作為現代人類在進化上的近親族,尼安德特人(Hom o neanderthalensis,Neanderthal)是從 40萬年前開始生活在歐洲、近東和中亞地區的古人類,在大約 3萬年前神秘消失。研究人員從 3.8萬年～4.4萬年前曾經生活在克羅地亞的 3名女性尼安德特人骨中提取的基因組DNA,采用了降解片段的新測序方法,完成了尼安德特人約 60%基因組的序列圖,并與現代人的基因組進行了比較。結果[4]發現,現代人大約 1%～4%的DNA源自尼安德特人。在現代人走出非洲后,可能小范圍內與尼安德特人發生過交配,這是過去線粒體DNA檢測所沒有發現的。

1.4 艾滋病病毒預防

今年對 2種預防艾滋病病毒的新方法進行了試驗,并且取得了令人鼓舞的成功。一種加入抗反轉錄病毒藥物泰諾福韋(tenofovir)的陰道凝膠在南非德班市區附近的 889例雙盲試驗中,使女性艾滋病病毒的感染率減少了 39%,這種陰道凝膠使用方便,不良反應小,感染率降低最高可達 54%。另外,一種通過口服藥物的前接觸預防方案,使一組男子以及與男性有性關系的身為男性的變性女子感染艾滋病病毒的概率減少了 43.8%[5]。

1.5 外顯子組測序揭示罕見疾病基因

中國深圳華大基因研究院的研究人員和國外科學家在人類基因組研究領域取得的這一重要成果表明,對于關注獨特的缺陷基因導致罕見遺傳性疾病的研究人員而言,僅對某一基因組中的外顯子部分進行測序,就能發現至少造成 12種疾病特殊的基因突變,其中包括一種針對高度轉移性的致命眼部腫瘤的治療靶標。該項研究對 200個丹麥個體蛋白質編碼基因的外顯子組進行了深度測序,發現了大量以往未知的低頻單核苷酸多態性位點。這一迄今完成的規模最大、分辨率最精細的人類外顯子遺傳圖譜顯示人群中的低頻多態性位點富集了大量引起蛋白質氨基酸序列改變的變異,可能影響人類健康[6]。過去發現的一些疾病關聯基因僅能部分解釋復雜疾病遺傳性,即“遺傳度缺失”現象,是復雜疾病基因組研究的難題之一。本研究發現盡管影響人類健康和疾病易感性的多態性位點往往頻率較低,但相關位點的數目龐大,因此既往對常見多態性位點的芯片分析因無法涉及低頻位點而漏失大量疾病關聯基因。

1.6 分子動力學模擬

為打破模擬蛋白質在折疊時產出的旋轉是困擾研究人員的夢魘,借助世界上強大的計算機能力,如今能夠跟蹤正在折疊的蛋白質中微小的原子運動,所跟蹤時間比過去任何方法都延長了 100倍。這一以BPTI蛋白為模型的研究工作由美國 Shaw D E Research和紐約 Columbia大學的學者在本年度完成[7]。

1.7 量子模擬器

通過描述實驗室所見的現象,物理學家可以根據方程式作出理論推測,這些方程式可能是非常難解的。然而在今年,德國 Stuttgart大學的科學家與奧地利和英國的合作者通過制造量子模擬器發現了一條捷徑。量子模擬器為人造晶體,激光光點在晶體中充當的是代替電子而被截留的離子和原子。由激光激發的里德伯(Rydberg)原子在較大間距的光學或磁性晶格中能夠作為普適的量子模擬器有效完成對包括自旋作用在內的模型仿真[8]。這些裝置能夠為凝聚態物理學中的理論問題提供快速的答案,并最終幫助人們解開諸如超導特性等謎團。

1.8 下一代基因組學

更為快速和低成本的測序技術使人們能夠超大規模地對現代與古代的核酸序列進行研究。以“千人基因組計劃”為例,在其第一階段的成果報告中,已找到了 1 000多萬個的基因變種,其中約 800萬個是前所未知的。對于人群攜帶率在 1%以上的基因變種,覆蓋率達到了 95%以上,堪稱是迄今最詳盡的基因多態性圖譜,在醫學等領域有極高的應用價值[9]。“千人基因組”計劃自 2008年由英國 Sanger研究所,美國國立人類基因組研究所 (National Human Genome Research Institute,NHGR I),中國深圳華大基因研究院等多家機構啟動后,這一旨在尋找基因與人類疾病關系的研究已經開始陸續發布了龐大的關于人類基因變異的公開數據,極大地推動了個體化醫療的發展。同時,包括深圳華大基因研究院在內,多國科研機構的研究人員驗證了在大型基因研究中綜合使用多種基因測序手段并大幅降低基因測序研究成本的可行性。

1.9 核糖核酸(RNA)重編程

重新編程細胞,即將細胞的發育時鐘回撥,使其再現胚胎干細胞的表型,已經成為一種研究疾病和發展的常規實驗室技術。成體細胞在被重新編程為誘導多功能干細胞(iPS)的過程中并不會放棄其對原始組織的“記憶”,這會給直接使用 iPS細胞分化成移植用人體組織帶來問題。雖然 iPS細胞對原初組織的記憶保留會影響分化為其他細胞的能力,但通過不斷分裂,這種“記憶”可以逐漸消除[10]。研究人員在今年找到了用合成核糖核酸實現細胞重編程的方法。與過去的方法相比,新技術的速度提高 2倍,效率增加 100倍,并且在治療應用上可能更加安全。

1.10 大鼠的回歸

雖然小鼠在生物醫學實驗室動物模型中占統治地位,然而鑒于大鼠更容易進行實驗操作且與人類的解剖學和生理構造更為相似,研究人員在許多的情況下更希望使用大鼠模型。不幸的是,用以制備“基因敲除小鼠”的技術方法在大鼠中無效,造成了極大的缺憾。美國Wisconsin醫學院、Sangamo生物科學公司、Sigma-Aldrich公司、OpenMonoclonal Technology公司和法國國家衛生院的研究人員將鋅指核酸酶導入早期胚胎,快速建立起敲除體內變異基因并具有遺傳能力的個體,成功地創建了首個基因靶標敲除大鼠品系[11]。鋅指核酸酶技術可繞過當前傳統技術路線中必需的繁瑣實驗環節,如核轉移克隆或胚胎干細胞等,使一系列的后續研究承諾將會給實驗室帶來大批基因敲除大鼠模型。

2 本世紀第一個十年卓見

《科學》雜志的新聞記者和編輯們,在本世紀第一個十年即將結束之際,細心審視和評價了新千年以來改變科學面貌的重要進展,同時推選出稱為“Insights of the Decade”的十項科學創見性成就。

2.1 “黑暗”基因組 (the dark genom e)

高級物種整個基因組中僅 1.5%的區域編碼蛋白質,編碼小分子或非編碼核糖核酸(RNA)的部分曾被當作“垃圾”遭到忽視,而現在證明它們與基因的組成序列同等重要。

2.2 精密宇宙學 (p recision cosmology)

研究人員在過去十年已經能夠非常精確地推測出宇宙物質的成分,包括普通物質、暗物質和暗能量,而系統分析這些組成成分的方法將宇宙學轉變成為一種具有經典理論的精確科學。

2.3 遠古DNA分子(ancientDNA)

歷經數萬年而存留下來的遠古脫氧核糖核酸(DNA)和膠原蛋白等生物大分子,能夠為人們提供滅絕的動、植物或人種的重要信息。通過分析這些微觀的時光證據,可揭示如骨骼的解剖改變、恐龍羽毛的色澤或猛犸象的寒溫耐受等許多謎題。

2.4 火星之水 (water on m ars)

十年中對火星的 6次探索顯示,這個紅色行星上曾經改變巖石形成并可能維持生命的水仍存在于星球的表面或內部,并且可能來源于地球開始出現生命的時候。無論如何,火星上現有足夠的濕度正激勵著科學家繼續尋找能呼吸的火星活微生物。

2.5 細胞重編程 (reprogramm ing cells)

發育作為一種單向過程的概念被徹底改變。人們已經知道如何將成熟發育的細胞進行“重編程”轉化為多能細胞,使其重新具有分化成個體中各種其他類型細胞的能力。該項技術已被用于制備來自罕見疾病患者的細胞系,然而科學家所希望的是能夠培育出基因配型相符的替代細胞或組織器官。

2.6 微生物組 (the m icrobiom e)

微生物組是宿主以及寄生在宿主身上或內部的其他生物的基因組集,這一概念體現了人們認識存活在人體中的微生物及病毒的研究在觀念上的突破與轉變。人體中 90%細胞實際上是微生物,科學家開始了解微生物基因如何影響人們從食物中吸收能量,以及免疫系統如何對其感染做出反應。

2.7 系外行星 (exop lanets)

2000～2010年間,人類對太陽系外行星的認識從26顆躍升至 502顆,已知行星的體貌和軌道對科學家了解行星系統的形成和演化產生了革命性影響。隨著新興技術的出現和應用,天文學家預計會在宇宙中發現大量類似地球的宜居行星。

2.8 炎性反應 (inflamm ation)

過去炎性反應被認為是自愈體系中的簡單從屬過程,其短暫出現在幫助免疫細胞對由創傷或感染引發的組織損傷進行修復的過程。如今炎性反應也被相信是一種造成慢性疾病的驅動力,包括癌癥、阿茲海默癥、動脈粥樣硬化、糖尿病與肥胖在內的多種疾病,成為造成多數人類死亡的因素。

2.9 超級材料 (m etam aterials)

十年來,物理學家和工程技術人員通過合成和調控具有超常光學性質的材料,開創了引導和操縱光線、制造超越常規分辨率極限透鏡的新方法,甚至已經開始研制使物體不被看到的“隱形披風”。

2.10 氣候改變研究 (cl im ate change research)

研究人員確定了圍繞全球氣候改變的一些基本事實：世界正在因人類活動出現暖化,并且地球的自然過程已不太可能減緩變暖的進程。這一至關重要的信息將在未來深刻地影響科學家和決策者采取行動時的決定。

3 小 結

活躍在我國科研一線的工作人員,多還清晰地記得吹響“向 21世紀科技現代化進軍”號角時的豪邁,也許更加確信 21世紀是生物醫學發展的大好舞臺。的確,不論是本年度的 10大突破,還是 10年來的卓越成就,生物醫學的科技進展都占據了很大的組成。而今曾經令人憧憬的新世紀已過去了十分之一,不必去比較 10年的成就相當于過去的多少世紀,也不用去歷數今年的突破占據 10年成就的幾許,我們足以深切地感觸到科技發展的日新月異和突飛猛進。尤其是在生物醫學領域,其高速地發展并且與其他相關學科的交叉互促,可以說幾乎每一天都會帶來新的對過去未知世界或成熟理論的認識、完善甚至改寫。《科學》雜志的編輯在發出“Is the Frontier Really Endless?(前沿是否真的無限?)”的感慨之時,也啟發我們“SteppingAway From the Trees For a Look at the Forest(離開樹木去看森林)”。科學發展是全人類在全球范圍的合作事業,將每一天都視為新起點的態度和信心也被全世界研究人員所共享共勉。而作為祖國、首都、首都醫科大學的科研人員,面對具體研究工作中的雄關漫道,我們何時能夠像華大基因和一些海外華裔學者那樣,在全球生物醫學研究領域的科技進展中再添加上足夠濃重的一筆,是我們生命中在本世紀的每一天都可能需要激勵自己的問題。至少,當每一年或每十年結束的時刻,我們都能夠因為平時的努力,為自己對科學事業有價值的奉獻或在自我學術水平上的點滴突破而不致失落,而有所自豪。

4 致謝

感謝首都醫科大學神經生物學系王曉民教授在第一時間提供信息和部分原始資料及在文稿修訂過程中的指導意見。感謝《首都醫科大學學報》編輯部對本文寫作的支持和鼓勵。感謝首都醫科大學生化與分子生物學系碩士研究生梁麗姬在文獻收集和文字校對工作中的幫助。

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