烏司他丁對圍術期患者凝血功能的影響

于 熙，田國剛，田 毅

(中南大學湘雅海口醫院，海口市人民醫院，海口 570208)

烏司他丁(UTI)是一種從人體尿液中提取出來的蛋白酶抑制劑，近年研究表明，UTI可通過多種機制在凝血方面糾正血液高凝狀態，防止深靜脈血栓(DVT)的形成，現將UTI對圍術期患者凝血功能的影響綜述如下。

1 圍術期患者凝血功能特點

靜脈血栓栓塞癥包括兩種類型:DVT和肺動脈血栓栓塞癥(PTE)，DVT可發生于全身各靜脈，以下肢深靜脈為多。PTE常由下肢近端深靜脈血栓脫落引起，病死率極高。有資料顯示，人工髖、膝關節置換術后，有 41%～85%的患者發生 DVT，其中 0.1%～2.0%的患者發生致命性肺栓塞[1]。手術患者的術前術后制動、全身麻醉、老齡、肥胖、惡性腫瘤、中心靜脈置管、慢性靜脈瓣功能不全等均為 DVT的危險因素，手術或創傷刺激引起的炎癥反應可直接導致血管內皮損傷，一方面炎癥促進高凝狀態，同時血栓形成中的物質也可引起炎癥。凝血系統中的組織因子(TF)、中性粒細胞、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)及PARs家族子與炎癥途徑某些成分具有結構上的相似，且炎癥與血栓形成同屬宿主反應[2]。因此，抑制炎癥反應可以糾正圍術期凝血狀態異常。

2 UTI對圍術期凝血功能的影響

UTI能同時抑制多種蛋白酶類。最初被用于臨床重癥胰腺炎的治療[3～5]。作為一種內源性物質，在許多組織器官中均有表達，主要經腎臟代謝。UTI能夠同時抑制胰蛋白酶、磷脂酶A 2、透明質酸酶、彈性蛋白酶等多種水解酶的活性[6，7]。

2.1 UTI與炎癥反應 研究證實，在炎癥狀態下，血漿游離的 UTI濃度較一般狀態升高[8]。UTI可能通過影響細胞內信息傳導通路上酶的活性促進抑制性炎癥因子 IL-10的合成與分泌，從而阻止炎癥反應，阻止內皮細胞凝血酶調節蛋白(TM)的表達下調，影響纖溶酶原激活因子抑制因子(PAl-1)的分泌;UTI可以影響細胞外信號調節激酶ERKl/2磷酸化，從而抑制TF在血液中 mRNA的表達及其在單核細胞中的活性[9]。UTI除具有蛋白酶抑制作用外，還對溶酶體膜有穩定作用，可抑制細胞因子和炎癥介質的釋放，清除氧自由基，保護內皮細胞，具有臟器保護作用;還能改善休克時的循環狀態及灌注，用于治療膿毒癥引起的感染性休克有較好療效。

2.2 UTI與凝血因子 Mimura等[10]將 UTI加入 V因子和α-凝血酶的混合劑中，可以抑制 α-凝血酶中的活性多肽，從而抑制其對V因子的激活作用。另有研究發現，UTI第二個Kunitz結構域能夠影響凝血因子，尤其是 X因子活性，同時還可以抑制纖溶和血小板聚集[11]。X因子活性被抑制后，其抗凝效果可能比直接作用于凝血酶要好。在骨科大手術和體外循環心臟手術患者，UTI延長人血漿中 ATPP、PT、TT，可能機制為劑量依賴性競爭性抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷ因子和血漿血管舒緩素的釋放[12]。

2.2.2 UTI與纖溶 研究顯示，大劑量UTI用于大面積燒傷患者，可使血漿 D-二聚體及纖維蛋白原含量明顯減低，血小板計數回升，AT-Ⅲ恢復活性防止 DIC的發生[13]。腹部手術中靜脈給UTI 6 000 U/kg可以顯著抑制纖溶酶—抗纖溶酶復合物 PIC及FDP[14]。韓琪等[15]研究UTI對腸源性膿毒血癥大鼠纖溶系統影響發現，5×104U/kg的劑量可以降低大鼠血漿中 D二聚體和蛋白C，從而改善膿毒血癥期間的繼發性纖溶亢進，防止DIC的發生。但是，膿毒血癥發展過程中蛋白C會大量消耗，12 h用藥已經無法阻止其演變過程，所以治療要盡早進行。

2.2.3 UTI與血小板 樂涵波等對行體外循環的患者在轉流前、預充液及轉流液中分別加入 UTI各 30萬 U。在轉流后 30 min和肝素中和后 10 min，UTI與對照組相比，血小板計數、血小板最大聚集率、血小板膜糖蛋白陽性表達量和平均熒光強度均有明顯差異。提示UTI對血小板有保護作用。但亦有研究發現UTI對血小板的激活沒有保護作用。王古巖等對 40位非體外循環冠狀動脈移植術患者進行研究發現，此類患者存在凝血酶和血小板激活，UTI對此無明確保護作用。昌克勤等測定了不同劑量UTI下行體外循環手術的兔血小板黏附率和血小板膜糖蛋白，結果顯示UTI對兔血小板膜糖蛋白受體分解呈劑量依賴性抑制，1×104U/kg的劑量對血小板無作用，＞10×104U/kg時可以提高血小板的黏附功能。因此，UTI對于血小板的影響是呈劑量依賴性的。

綜上所述，對于凝血系統烏司他丁并非單純的抗凝藥物，而是對凝血系統的調節作用。通過多種機制抑制 DVT的發生。不同作用機制之間也存在著相互協同作用，主要體現在抗炎、調節細胞因子等方面。烏司他丁具體通過哪些途徑影響凝血系統，術中、術后的應用劑量及時間均有待進一步研究。

[1]邱貴興，戴魁戎，楊慶銘，等.中國骨科大手術深靜脈血栓形成預防專家建議[J].中國醫刊，2006，41(1):31-35.

[2]張卉，賀蓉，賀石林.炎癥與血栓形成[J].中華醫學雜志，2004，84(9):784-786.

[3]vander Poll T.Tissue factor asan initiator of coagulation and inflammation in the lung[J].Critical Care，2008，12(suppl):3.

[4]Satoshi G，Mineji H，Atsushi S，et al.The activation of neutrophil elastase-mediated fibrinolysis is not sufficient to overcome the fibrinolytic shutdown of disseminated intravascular coagulation associated with systemic inflammation[J].Thromb Res，2007，121(1):67-73.

[5]Gando S，Sawamura A，Hayakawa M，et al.High Macrophage Migration Inhibitory Factor Levels in Disseminated Intravascular Coagulation Patients with Systemic Inflammation[J].Inflammation，2007，30(3-4):118-124.

[6]徐斌，尹彤，趙玉生.巨噬細胞移動抑制因子在動脈粥樣硬化中的作用研究進展[J].中國動脈硬化雜志，2004，12(2):238-240.

[7]Bozza M，Satoskar AR，Lin G，et al.Targeted disruption of migration inhibitory factor gene reveals its critical role in sepsis[J].Exp Med，1999，189(2):341-346.

[8]Joo SS，Won TJ，Kim JS.Inhibition of Coagulation Activation and Inflammation by a Novel Factor Xa Inhibitor Synthesized from the Earthworm Eisenia Andrei[J].Biol Pharm Bull，2009，32(2):253-258.

[9]Fukutake K.In vitro observations on antithrombotic action of urinastinin[J].Nippon Yakntigaku Zasshi，1987，90(3):163-169.

[10]Mimura K，Shinozawa K，Kobayashi T，et al.Inhibitory effect of ulinastatin on the alpha-thrombin activation of factors V and VIII[J].Rinsho Byori，1992，40(3):312-320.

[11]Michael J，John A.Pathophysiology and diagnostic valueof urinary trypsin inhibitors[J].Clin Chem Lab Med，2005，43(1):1-16.

[12]Zou WY，Guo QL，Cai J，et al.Effect of ulinastatin on human blood coagulation and platelet aggregation in orthopaedic surgery[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2004，29(5):569-571.

[13]曹衛紅，柴家科，楊紅明.大劑量烏司他丁對大面積燒傷患者凝血功能的影響及意義[J].感染、炎癥、修復，2005，9(6):162-164.

[14]Tomiki N，Takeshi Y，Koichi Y.Effects of a protease inhibitor，ulinastatin，on coagulation and fibrinolysis in abdominal surgery[J].Anesth，2006，20(3):179-182.

[15]韓琪，屠偉峰，解立俊，等.烏司他丁對腸源性膿毒癥大鼠 D-二聚體和蛋白 C系統的影響[J].實用醫學雜志，2007，23，(11):1161-1163.