卵巢顆粒細胞激素與成纖維細胞生長因子的信號交流*

許程潔 王鑫泉 陳毅斐 胡夢桑 徐營

(嘉興學院醫學院,浙江 嘉興314001)

卵巢顆粒細胞(Granulosa cell,GC)是卵巢的主要功能細胞,顆粒細胞的增殖分泌功能與卵母細胞的生長和成熟緊密相關,其增殖與分化直接影響著卵泡的生長啟動、發育、排卵、黃體形成以及甾體激素分泌等功能活動。顆粒細胞的增殖和成熟是卵巢功能維持和發揮過程中的關鍵一環,這其中依賴多種因子的調控[1]。在輔助生殖技術研究過程中發現卵巢顆粒細胞的分子表達水平可能影響到卵母細胞的質量及胚胎的質量[2-4]。

成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factors,FGFs)是成員眾多的一個超家族,廣泛分布于機體內,目前在哺乳動物中被鑒定的FGFs已有23種,主要通過成纖維細胞生長因子受體1-4(Fibroblast growth factor receptor 1-4,FGFR1-4)發揮其生物學效應[5-6],已發現一些成纖維細胞生長因子在卵巢顆粒細胞中表達,并參與或受到激素合成的調節。

1 FGF1,FGF2

FGF1、FGF2及其它們的受體在牛卵泡的卵泡膜內膜和顆粒細胞的最終生長中均有表達[7]。FGF1、FGF2主要受體定位于卵泡膜內層和卵泡細胞,可能介導相關FGF參與調節卵泡發育[7-8]。FGF1 mRNA在卵泡膜內膜表達程度較高,而在顆粒細胞中表達程度較低,而FGF1蛋白在顆粒細胞的細胞質中可以有顯著的定位,在卵泡膜細胞中水平反而較低。有越來越多的研究表明,FGF2參與顆粒細胞的增殖和分化,對卵巢卵泡細胞的生長和分化起了一定作用。FGF2 mRNA在大卵泡的內膜有較明顯的增長趨勢,在顆粒細胞中未發現任何可以調控的改變。在黃體生成素(Luteotrophic hormone,LH)峰期,母牛卵泡中FGF2及其受體FGFR2c表達明顯升高,LH峰過后,其表達水平隨之下降;LH峰出現時,FGF2免疫陽性反應分布于卵泡顆粒細胞胞核,提示FGF2及其受體可能通過其表達水平的變化來調節顆粒細胞的存活、以及向黃體細胞過渡[9]。還有研究發現,雌激素可提高FGF1和FGF2 m RNA的水平,而孕激素(黃體酮和甲羥孕酮醋酸酯)和三苯氧胺均能抑制雌激素的這種作用,FGF4 mRNA的表達則不受激素的影響。

在小鼠卵巢中,FGF2在所有階段的卵母細胞中均有表達。在人類卵巢中,FGF2及其受體FGFR2-4在各階段卵泡卵母細胞均有表達,在青春期后的女性卵巢顆粒細胞也有表達。有研究指出,培養的牛顆粒細胞不表達編碼FGF1的基因,而表達編碼FGF2的基因,并且通過其轉錄、翻譯生成的FGF2具有生物活性,可刺激顆粒細胞和血管內皮增殖,認為顆粒細胞產生的FGF2具有自分泌和旁分泌兩種特性,影響顆粒細胞的分化和毛細血管的侵入。FGF2促進顆粒細胞的增殖、抑制其分化。研究發現,培養的豬顆粒細胞通過轉錄、翻譯生成的FGF2具有刺激顆粒細胞增殖等活性。FGF2能抑制卵泡生成素(Follicle-stimulating hormone,FSH)對培養的小鼠顆粒細胞分化的促進作用,表現為使LH受體表達顯著下降;對FGF2的可能作用位點和作用機理也做了進一步研究。同時還發現FGF2能抑制FSH對培養的小鼠顆粒細胞分化的促進作用,表現為使LH受體表達顯著下降。而LH受體的表達是顆粒細胞分化成熟的最后一步,只有LH受體表達才能獲得對LH的反應性,卵泡才對排卵前LH敏感,啟動并參與排卵。研究發現,在卵巢功能良好的生育年齡,卵巢黃體組織有FGF2表達;而隨年齡的增長,卵巢功能衰退,FGF2表達顯著減少或缺乏。表明FGF2在不同時期婦女卵巢組織中的表達與卵巢功能狀態關系密切,可能參與了卵巢早衰的發生[10]。

2 FGF7

FGF7又稱角質細胞生長因子(Keratinocyte growth factor,KGF),研究發現,FGF7在卵泡中特異表達,卵泡中的FGF7濃度遠遠高于其在血漿中的濃度;FGF7可以抑制培養的卵泡凋亡;FGF7和卵泡刺激素能夠協同作用,促進卵泡的生長,同時其與FSH共同作用促進抑制素-α的表達。FGF7可以促進體外培養的牛早期竇狀卵泡中卵母細胞的生長[11]。FGF7 mRNA在卵泡膜內膜表達相對較高,在顆粒細胞中表達相對較低。FGF7受體在顆粒細胞的表達,膜細胞分泌的FGF7可能以旁分泌方式作用于顆粒細胞促進其生長,卵泡膜細胞制造的FGF7可能在早期卵泡的發育過程中發揮了重要的作用[7,12]。

3 FGF8

FGF8可有力的抑制FSH誘導雌二醇的產生,但是并不影響小鼠顆粒細胞中環磷酸腺苷誘導雌二醇的產生,FGF8在通過卵母與顆粒細胞的信號交流來調控類固醇生成這一過程中扮有重要作用[13]。

4 FGF10

FGF10又稱角質細胞生長因子2(Keratinocytegrowth factor-2,KGF-2)。在牛卵泡中發現了FGF10和其受體的表達[8]。FGF10在卵泡膜的表達改變了卵泡的生長。FSH可調控FGF10的主要受體FGFR2B在顆粒細胞中的表達,FGF10抑制雌二醇在培養的顆粒細胞中的分泌[8]。在小鼠的卵巢中也發現了FGF10的表達,并且發現激素影響FGF10 mRNA的表達[14]。FGF10蛋白特異表達于小鼠卵母細胞膜,促性腺激素影響卵巢FGF10 mRNA的表達,推測FGF10可能參與調控小鼠卵母細胞的生長和卵泡發育。雌激素和黃體生成素是機體在調節卵泡膜細胞功能的過程中最主要的內分泌激素,雌激素和LH可通過調控間質上皮的蛋白表達來促進卵泡的發育并調節膜細胞、顆粒細胞的相互交流。激素調控KGF及其受體在卵泡中的表達,表明了KGF對激素誘導顆粒細胞增生有著重要作用。

5 結語

顆粒細胞的基因表達是其發揮作用的基礎,綜合國內外各類文獻,僅有有限的幾種FGF分子及其受體的研究報道。FGF在機體內廣泛存在,已知FGFs可影響顆粒細胞生長及分化,它能抑制FSH誘導的顆粒細胞LH受體形成,影響孕酮的分泌,并可抑制FSH誘導的顆粒細胞芳香化酶活性,影響顆粒細胞增殖。因此,FGFs基因表達的研究對于顆粒細胞生長和分化功能及其機制的研究是很重要的。對FGF表達模式的深入研究可豐富卵泡發育理論,為有效調控卵泡發育和不孕不育治療奠定理論基礎。

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