36例原發性眼附屬器淋巴瘤的分類及臨床病理分析

王 婕,劉 霆

(四川大學華西醫院血液科,四川成都 610041）

原發性眼附屬器淋巴瘤是一組發生于眼瞼、結膜、淚器、眼外肌和眼眶的惡性腫瘤,惡性程度不等,其治療和預后也各異,在臨床上易與炎性假瘤、反應性淋巴組織增生、非典型性淋巴組織增生等混淆,因而對眼附屬器淋巴瘤進行臨床和病理分析具有重要意義。現將我院2005—2010年間確診的36例原發性眼附屬器淋巴瘤的臨床病理資料總結如下。

1 資料與方法

1.1 方法

36例均為四川大學華西醫院門診或住院手術患者,全部病理標本均經甲醛固定,石蠟包埋,切片HE染色和免疫組織化學染色。分型采用2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(4th版）[1]。

采用免疫組化SP法,用枸櫞酸鹽或高PH的EDTA修復緩沖液進行抗原修復,DAB顯色。全部病例行 CD20、CD79a、CD3、CD5、CD10、Ki-67 標記 ,部分標記CD45RO 、CD23、CyclinD1、BCL-2、BCL-6、κ、λ等。腫瘤細胞的陽性判定標準為:CD20、CD45RO、CD79a、CD5、CD10以細胞膜呈棕黃色為陽性;CD3、TIA 、κ、λ、BCL-2 細胞漿彌漫棕黃色為陽性;BCL-6、CyclinD1、mum-1、Ki-67陽性信號位于瘤細胞核,呈棕黃色。結果判斷標準,陽性細胞＜5%為(-）,5%-30%為(+）,31%-50%為(++）,51%-70%為(+++）,＞71%為(++++）。

1.2 臨床資料

1.2.1 年齡及性別 36例患者中年齡最小33歲,最大86歲,平均57.5歲。男性26例,女性10例,男女之比為2.6∶1。

1.2.2 原發部位及病程 36例均為單眼發病,其中左眼14例,右眼22例。病變原發于眼瞼的1例,原發于結膜的2例,原發于眼眶的33例,原發于淚腺的1例,原發于外直肌的2例,1例同時累及眼眶的外直肌,2例同時累及眼眶和結膜。發病到就診時間最長者4年,最短22天。

1.2.3 初診表現 發生于眼瞼、淚腺和結膜者主要表現為眼瞼腫脹、下垂,結膜充血、水腫,可捫及無痛性結節;發生于眼眶的主要表現為眼球突出或向一側移位、視力減退、眼球運動受限或固定。

2 結果

2.1 大體檢查

所有標本均為手術切除標本。腫物最小者僅有0.6 cm×0.6 cm×0.5 cm,最大者5.0 cm×4.5 cm×2.5 cm。大多數無包膜,僅3例表面被覆包膜,切面灰紅色或灰白色,呈魚肉狀,質地中等或偏軟,無出血、壞死等。

2.2 組織病理學分型

見表1。

表1 36例原發性眼附屬器淋巴瘤病理分型

MALT淋巴瘤31例中,大部分病例瘤細胞彌漫性分布,細胞體積較小,胞質寬,核呈生發中心細胞樣或單核樣細胞分化,無明顯的淋巴上皮病損。免疫組織化學染色均示CD20(+）,CD79a(+）。有淋巴濾泡樣結構存在的病例,均檢測輕鏈,其中免疫球蛋白輕鏈限制12例(38.7%）,其中κ陽性10例,λ陽性2例,提示增生細胞為單克隆性,即為腫瘤性增生。細胞增殖指數Ki-67檢測10例為陰性,21例(+）,提示瘤細胞增生活躍程度較低。另外,為鑒別診斷,經CD5標記瘤細胞(-）,Cyclin D1(-）,除外了套細胞淋巴瘤;部分行CD23、CD5、CD10檢測,均表達陰性,除外小淋巴細胞性淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤;部分行CD21和CD45RO檢測,瘤細胞均表達陰性,除外濾泡網狀細胞和T淋巴細胞來源。

彌漫性大B細胞淋巴瘤4例,腫瘤細胞彌漫性增生及灶性分布,細胞體積中等偏大,胞漿淡染,核大,圓形,有核仁分化,具有明顯的異型性,染色質呈泡狀,可見2-3個近核膜或中位核仁。兩例為生發中心來源,兩例為非生發中心來源。瘤細胞Ki-67分別為30%、80%、90%和95%,提示腫瘤生長活躍。腫瘤細胞彌漫性增生及灶性分布。其中1例瘤細胞侵及視神經。

有1例診斷為外周T細胞淋巴瘤,非特殊類型。鏡下見異型淋巴細胞彌散分布,瘤細胞邊界清楚,胞漿透明,核膜較厚,染色質成網狀,可見核仁。免疫組化染色示瘤細胞呈T細胞標記,CD45RO(+）,B細胞標記CD20(-）,κ(-）、λ(-）。增殖細胞標記Ki-67陽性率約為25%。

3 討論

3.1 原發性眼附屬器淋巴瘤的臨床特點

原發性眼附屬器淋巴瘤可發生于任何年齡,但主要見于50-70歲中老年人,男性發病多于女性。本組36例,經全身系統性檢查,均未發現全身其它部位淋巴瘤病變,故為局限性原發性。本組患者發病年齡為33-86歲,但多數為60歲以上,平均發病年齡為57.5歲,與以往的文獻報道相符[2-4]。

原發性眼附屬器淋巴瘤可累及眼眶、淚腺、結膜、眼瞼和眼外肌,可單發或雙側發病,本文均為單側。其中多數發生于眼眶[4-6],本組有 33例(91.7%）。大部分患者起病隱匿,發展緩慢,病程常數年,如本組中有患者右眼眶內腫塊達4年之久,也有惡性程度較高的類型發展較快。

原發性眼附屬器淋巴瘤的臨床表現沒有特異性,不同部位臨床表現不同,與眼附屬器多種疾病相似。患者常因局部腫塊或無痛性突眼就診,本組70%患者以此為首發癥狀。腫瘤發生于眶內者可累及眼瞼、淚腺、和眼外肌,常表現為眼瞼腫脹、下垂,結膜充血、水腫、增厚,淚腺腫大,可捫及軟組織結節;發生于眼眶球后者可表現為眼球突出、視力減退、眼球運動受限或固定等癥狀。有1例彌漫大B細胞淋巴瘤患者出現患側眼失明。

3.2 原發性眼附屬器淋巴瘤的病理組織學及免疫表型特點

原發性眼附屬器淋巴瘤中50%-76%為結外粘膜相關淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤）[7,8]。根據2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤新分類,本文的36例經免疫組織化學檢查證實的眼附屬器惡性淋巴瘤均為淋巴瘤,其中MALT淋巴瘤31例,占全部病例的86.1%,居首位。此分型特點同文獻中的報道基本相符[9-12]。

MALT型淋巴瘤的概念最早在1983年由Isaacson和Wright提出[13],現已由歐美修正淋巴瘤(REAL）分類法和WHO淋巴瘤分類法單獨列為一種獨特類型的淋巴瘤。MALT淋巴瘤為低度惡性的小B細胞淋巴瘤,臨床表現為惰性進程,多單眼發病,病變包繞眼環生長呈不規則的黏膜樣組織,無明顯邊界,切面灰白色或灰紅色、質中或偏軟呈魚肉狀。

在形態學上,MALT淋巴瘤特征性表現為各種不同類型的細胞群的增生,以邊緣區B細胞或單核細胞樣細胞為主,伴有不同程度的母細胞轉化及漿細胞分化,可有濾泡結構及生發中心植入現象,并可侵犯上皮或腺體,形成淋巴上皮病損[14,15]。Isaacson等提出以下診斷標準[16]:(1）中心細胞樣細胞(邊緣區細胞）增生,這種細胞胞質較豐富且淡染,核不規則。(2）伴或不伴有Dutcher小體(一種PAS陽性的嗜酸性假性核內包涵物）的漿細胞分化。(3）中心細胞樣細胞浸潤生發中心或生發中心萎縮形成濾泡克隆化,成為植入現象。(4）腫瘤細胞選擇性侵犯上皮樣結構,形成特征性的淋巴上皮病變。(5）臨床惰性進程,病變長期局限、很少發生系統擴展。(6）有再發于其他黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的趨勢。(7）多數患者有自身免疫性疾病或感染性疾病史。

但單靠形態學診斷MALT淋巴瘤有一定難度,免疫組化的廣泛應用使該腫瘤的確診率顯著提高。瘤細胞通常表達 CD45、CD20和 CD79a,不表達CD45RO 、CD3、CD10、CyclinD1[17],可表達 CD23 和Bcl-2。MALT淋巴瘤的免疫表型特征有助于其與小B細胞淋巴瘤相區別。MALT淋巴瘤通常不表達CD5,對瘤細胞CD5陽性者應仔細檢查,除外套細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤通常也不表達CD10和BCL-6,而在濾泡淋巴瘤中CD10和BCL-6均有表達。瘤細胞表達單一輕鏈κ或λ,可排除淋巴組織反應性增生或炎性假瘤。

原發性眼附屬器彌漫性大B細胞淋巴瘤是非常少見的眼部惡性腫瘤,本組有4例彌漫性大B細胞淋巴瘤,其中1例有明顯的侵襲性,包繞浸潤視神經,但全身檢查未見有遠處擴散跡象。腫瘤可以一開始即為彌漫大B細胞,也可由其他低度惡性淋巴瘤如MALT淋巴瘤轉化而來。在組織病理學上,腫瘤呈彌漫生長,瘤細胞體積大、胞質豐富、核圓、核仁大、核分裂象多見。免疫組織化學染色表達全B細胞抗原陽性,而T細胞抗原陰性。彌漫大B細胞淋巴瘤Ki-67表達率明顯高于MALT淋巴瘤。提示該類淋巴瘤屬高度惡性,預后較差,易播散,臨床治療需積極。

T細胞淋巴瘤在眼附屬器的發生非常少見[18,19],有報道統計僅占該部位所有淋巴瘤的1%-3%[20]。本組患者中有1例原發性外周T細胞淋巴瘤,非特殊類型,占2.8%。該腫瘤由形態較單一的、不成熟的淋巴細胞或明顯異型的淋巴細胞組成,瘤細胞呈彌散浸潤,細胞形態多樣,可為小、中等或大的不典型T淋巴細胞,多為混合存在,可侵及血管。T 細胞相關抗原 CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD43、CD45 RO表達陽性,其中比較可靠的標記是CD3;B細胞相關抗原 CD19、CD20、CD79a表達陰性。

3.3 原發性眼附屬器淋巴瘤的鑒別診斷

原發性眼附屬器淋巴瘤有時在臨床上易與炎性假瘤、反應性淋巴組織增生、非典型性淋巴組織增生等混淆。充分認識原發性眼附屬器淋巴瘤的臨床病理特點,詳細的組織學觀察及做相應的免疫組化檢查是避免誤診的關鍵。(1）炎性假瘤常系慢性炎癥刺激結果,病史中可有紅、腫、熱、痛等炎癥經過。瘤細胞分化較成熟,為小圓形淋巴樣細胞及漿細胞樣淋巴細胞,常伴有毛細血管與纖維結締組織的反應性增生。由于反應性淋巴細胞增生與惡性淋巴瘤在形態學上非常相似,為了提高診斷的準確率,應常規進行免疫組織化學檢查。(2）淋巴組織反應性增生病變為較單一的彌漫性淋巴細胞增生,在成熟的淋巴細胞間可見少數不同成熟階段的淋巴細胞散在分布,但無明顯的異型性及核分裂象,免疫組化為多克隆性增生。(3）淋巴組織非典型性增生可見生發中心外的核分裂相存在,免疫組織化學可為單克隆性增殖,但病變主要由成熟的淋巴細胞構成,但無淋巴瘤的瘤細胞呈單一性未成熟的特征。另外,眼附屬器的惡性淋巴瘤還應排除未分化癌、橫紋肌肉瘤等疾病。

原發性眼附屬器原發性淋巴瘤的病理學類型不同,其臨床特點、免疫表型、生物學行為也各不相同。因此,用最新的WHO的造血和淋巴組織腫瘤分類對眼附屬器淋巴瘤進行詳細分類對我們臨床工作具有重要的指導意義。

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