間三氟甲基-N-羥乙基苯胺的合成研究

李曉芳，李永龍，唐守萬，潘富友

（1.浙江工業大學 化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032；2.臺州學院 醫藥化工學院，浙江 臺州 317000）

間三氟甲基-N-羥乙基苯胺的合成研究

李曉芳1，李永龍1，唐守萬2，潘富友2

（1.浙江工業大學 化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032；2.臺州學院 醫藥化工學院，浙江 臺州 317000）

以間三氟甲基苯胺（Ⅰ）作為原料，通過與氯甲酸-2-氯乙酯進行選擇性的單酰胺化反應（Ⅱ）后，再在氫氧化鈉水溶液中經水解重排反應，合成了間三氟甲基-N-羥乙基苯胺（Ⅲ），產物結構經1H NMR，MS和IR表征.考察了反應溶劑、NaOH用量、反應溫度和反應時間對產物收率的影響，實驗結果得到：酰胺化反應以二氧六環為溶劑，反應時間3 h，反應溫度70℃；第二步（Ⅱ）水解重排反應的適宜反應條件為n（間三氟甲基苯胺）∶n（NaOH）＝1∶6，反應溫度為70℃，反應時間為5 h，Ⅲ的總收率可達61%.

間三氟甲基苯胺；氯甲酸-2-氯乙酯；間三氟甲基-N-羥乙基苯胺；合成

N－羥乙基苯胺及其衍生物（羥基經氨解、酯化、乙酰化、氯化、脫水縮合等反應制得）作為精細化學品中一類重要的有機合成中間體，一直得到人們的高度重視和深入研究，在高分子染料、有機顏料、染發劑、彩色液晶顯示以及彩色攝影膠卷等的制備方面有著重要作用，如分散紅 DR19（4-（N，N-二羥乙基）胺基-4′-硝基偶氮苯）就是一種經典的偶氮發色基團，其氮原子上的羥乙基可大大改進染料在合成纖維中的分散性能；另外，它還具有光致變色、液晶現象及非線性光學等特性，可作為光電子材料中的信息儲存材料［1］.目前，羥乙基苯胺的合成工藝路線主要有兩種：氯乙醇法［2－5］和環氧乙烷法［4－6］，但通過這兩種方法制備的產物都為N，N-（二羥乙基）苯胺或N－取代-N-羥乙基苯胺，無法得到單N－羥乙基苯胺類化合物.迄今為止，對于單N－羥乙基苯胺類化合物，人們還沒有研究出一種合適的高效的合成方法.2003年，Shi等［7］曾報道在高壓條件下利用路易斯酸Sn（O3SCF3）2作為催化劑，利用間三氟甲基苯胺與環氧乙烷反應可同時制得間三氟甲基-N，N-（二羥乙基）苯胺（51%）和間三氟甲基-N-羥乙基苯胺（38%），但此法并沒有得到廣泛應用，原因在于其一是由于單N－羥乙基苯胺選擇性較低且得到的產物難分離，二是該反應條件苛刻，需在高壓下進行，而且環氧乙烷易燃、易爆.由此可見，對于合成單N－羥乙基苯胺，人們面臨的首要問題是如何在較溫和的條件下提高其選擇性.

該實驗設計以間三氟甲基苯胺Ⅰ和氯甲酸-2-氯乙酯為原料，分兩步合成間三氟甲基-N-羥乙基苯胺Ⅲ.首先，Ⅰ與氯甲酸-2-氯乙酯反應生成中間體Ⅱ，該反應以1，4-二氧六環作為反應溶劑，加入CaCO3作為縛酸劑；Ⅱ滴加入NaOH水溶液中經水解重排得到產物Ⅲ，其單N－羥乙基化的選擇性與文獻［6］相比有較大提高，總收率61.0%，其結構經1H NMR，IR和MS表征，并對反應條件進行了優化.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565熔點儀；島津 LC-10AT-VP高效液相色譜儀和FTIR-8400型傅里葉變換紅外分光光度計（KBr壓片）；Quattro Micro API型液質聯用儀（LC-MS）；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，GS12-2型電子恒速攪拌儀.

間三氟甲基苯胺和氯甲酸-2-氯乙酯為工業品，純度97%，其余所用試劑均為化學純.

1.2 間三氟甲基-N-羥乙基苯胺的合成

間三氟甲基-N-羥乙基苯胺的合成路線，如圖1所示.在250 mL干燥三口燒瓶中，加入35 mL無水1，4-二氧六環，16.1 g（0.1 mol）間三氟甲基苯胺，11.0 g（0.11 mol）碳酸鈣，用電子恒速攪拌儀攪拌.冷至20℃，在攪拌狀態下緩慢滴入15 g（1.05 mol）氯甲酸-2-氯乙酯，控制反應溫度在50℃以下，滴加完畢升溫至70℃，繼續攪拌反應3 h.畢，將反應液倒入160 mL水中，抽濾除去白色粉末狀固體，溶液分層得到的棕黃色油層緩慢滴入氫氧化鈉水溶液中（24 g NaOH溶于60 mL水中），70℃下攪拌反應5 h.反應結束后，加入30 mL甲苯，用1∶1鹽酸調節pH＝10，油層分別用pH＝9的碳酸鈉溶液和鹽水洗三次至中性，減壓蒸餾得到淡黃色粘稠液體，靜置后凝固為淡黃色針狀物Ⅲ12.5 g，收率約61%，純度97.6%（HPLC測定），m.p.40.4 ℃；1H NMR（200 MHz，CDCl3）δ：7.26（t，1 H，CH），7.00（d，1 H，CH），6.82（s，1H，CH），6.76（d，1 H，CH），4.23（s，1H，OH），3.87（d，2H，CH2），3.32（t，2H，CH2），1.85（s，1H，OH）；IRυ（cm－1）：3 398（O—H），3 030，3 091（Ph－H），2 945，2 860（CH2）；MS m／z （%）：206（M＋，100）.

1.3 色譜條件

該實驗利用高效液相色譜確定反應終點和檢測產物純度.色譜柱：Sun Fire C18柱（5μm，250 mm×4.6 mm i.d.）；流動相：V（甲醇）∶V（水）＝80∶20；檢測波長：230 nm；流速：1.0 mL／min；進樣量：20μL.

2 結果與討論

2.1 合成方法

文獻［2-6］采用的環氧乙烷法和氯乙醇法均為合成N，N-雙取代苯胺類化合物.Shi等［6］利用路易斯酸Sn（O3SCF3）2作為催化劑，用環氧乙烷法可制得間三氟甲基-N-羥乙基苯胺，但其收率較低，選擇性較差，僅為38%.綜合文獻方法，該實驗采用間三氟甲基苯胺和氯甲酸-2-氯乙酯作為原料合成中間產物Ⅱ，Ⅱ在NaOH水溶液中經水解重排反應得到產物間三氟甲基-N-羥乙基苯胺Ⅲ.與合成N，N-二羥乙基苯胺類化合物的環氧乙烷法和氯乙醇法比較，其不同之處在于氯甲酸-2-氯乙酯只取代其氮原子上的一個氫原子，得到單N－羥乙基苯胺類化合物，其選擇性大大提高，這種方法提供了合成單N－羥乙基苯胺類化合物的有效途徑.

2.2 縛酸劑的選擇

間三氟甲基苯胺Ⅰ首先與氯甲酸-2-氯乙酯反應生成中間體Ⅱ的反應屬于親核取代反應，反應過程中產生的大量的酸，需要質子吸收劑，可用三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸鈣等作為縛酸劑，但不能用氫氧化鈉作為縛酸劑，因為氫氧化鈉在縛酸過程中產生水，會分解氯甲酸-2-氯乙酯，影響產率，三乙胺、碳酸鉀及碳酸鈉等在水中溶解，對后處理帶來不便，CaCO3在縛酸后生成碳酸氫鈣難溶于水，直接過濾可除去，因此，該實驗選擇加CaCO3作為縛酸劑.

2.3 反應溶劑的選擇

間三氟甲基苯胺Ⅰ首先與氯甲酸-2-氯乙酯反應生成中間體Ⅱ，Ⅱ在NaOH水溶液條件下進行重排得到最終產物Ⅲ.第一步反應中溶劑的選擇對合成中間體Ⅱ有很大影響，而Ⅱ的收率又會直接影響Ⅲ的收率，故全文分別比較了以1，4-二氧六環，四氫呋喃（THF）和吡啶為反應溶劑時對Ⅲ的收率的影響，結果列于表1.

從表1中可以看出，當選擇THF和1，4-二氧六環作為反應溶劑，其他反應條件均相同時，Ⅲ的收率相對較高；而當選擇吡啶作為溶劑時，即使第一步在回流溫度下攪拌反應24 h，還有大量的苯胺未反應，導致Ⅲ的收率很低.由于二氧六環毒性比四氫呋喃和吡啶稍低，且當使用二氧六環時Ⅲ的收率最高，故該實驗選擇1，4-二氧六環作為第一步的反應溶劑，反應溫度為70℃，反應時間為3 h.

2.4 水解重排反應條件的選擇

該實驗分別考察了NaOH用量、反應溫度和反應時間對間三氟甲基-N-羥乙基苯胺Ⅲ收率的影響，確定合成間三氟甲基-N-羥乙基苯胺的適宜條件，結果如表2所示.

表2 影響重排反應的因素Table 2 Influence factors of rearrangement reaction

由表2可知，NaOH用量、反應溫度和反應時間分別對Ⅲ的收率有較大影響.當反應溫度為70℃，反應時間為5 h時，考察NaOH用量對收率的影響.NaOH用量為0.2 mol時，液相色譜動態跟蹤檢測結果顯示無反應產物生成；隨著NaOH用量的增加，間三氟甲基-N-羥乙基苯胺的收率明顯提高，當NaOH用量為0.6 mol（即間三氟甲基苯胺與NaOH的摩爾比為1∶6），收率為61.0%，且質量較好；但當NaOH的量繼續增加至0.7，0.8 mol時，Ⅲ的收率沒有提高反而有所下降，分別下降為58.2%和36.6%.

另外，當NaOH用量為0.6 mol，反應時間為5 h時，適當提高反應溫度，Ⅲ的收率也相應提高：當溫度為30℃，水解重排反應基本不進行，液相色譜動態跟蹤檢測結果顯示無反應產物生成；升溫至70℃時，液相色譜動態跟蹤檢測發現反應較好，且無副反應發生；當溫度進一步提高升至80℃，其收率并沒有明顯增加.故確定適宜的水解重排反應條件為間三氟甲基苯胺與NaOH的摩爾比為1∶6，反應溫度為70℃.

在上述適宜條件下（NaOH 0.6 mol，溫度70℃），進一步考察了反應時間對反應收率的影響.反應進行4 h時，Ⅲ的收率為58.7%；反應5 h時，液相色譜跟蹤檢測不到中間體Ⅱ對應峰，說明Ⅱ已反應完全，此時，Ⅲ收率為61%；當反應時間進一步延長到6 h，收率反而下降，這可能是因為隨著反應時間的延長，逐漸有聚合物生成.

綜合上述結果，第二步水解重排反應的適宜反應條件：間三氟甲基苯胺與NaOH的摩爾比為1∶6，反應溫度為70℃，反應時間為5 h.

3 結 論

按圖1所示合成路線，采用兩步法合成了間三氟甲基-N-羥乙基苯胺.研究表明，此反應較為適宜的反應條件：以1，4-二氧六環為溶劑，n（間三氟甲基苯胺）∶n（氯甲酸-2-氯乙酯）＝1∶1.05，添加CaCO3作為縛酸劑，于70℃反應3 h合成Ⅱ；Ⅱ的水解重排反應適宜反應條件為n（間三氟甲基苯胺）∶n（NaOH）＝1∶6，反應溫度為70℃，反應時間為5 h.得到Ⅲ的總收率為61.0%.該合成方法可成功的僅將氮原子上的一個氫原子取代為羥乙基，這也可廣泛應用于其他單N－羥乙基苯胺類化合物的合成.

［1］賈敘東，楊慶，余學海.用擴鏈法合成側鏈含偶氮苯的液晶聚氨醇及表征［C］／／中國化學會高分子委員會.全國高分子學術論報告會論文集.合肥：中國科學技術大學出版社，1997：54-55.

［2］余小五.新型聚二乙炔非線性光學材料合成［D］.合肥：安徽大學高分子化學與物理系，2004.

［3］姚海波，王木立，章于川，等.一類芳香族偶氮化合物的合成及表征［J］.合成化學，2003，11：156-159.

［4］程芳琴，楊鳳玲，沈桂芝.N-芐基-N-甲基乙醇胺［J］.精細與專用化學品，2003，7：24-25.

［5］楊鳳玲，師紅娟.N-乙基-N-羥乙基苯胺的合成及應用［J］.石家莊化工，1999，4：1-3.

［6］申凱華，張蓉，劉建民，等.偶氮型聚氧乙烯醚分散染料結構的電噴霧質譜分析［J］.分析化學，2001（1）：32-34.

［7］SHI Min，CHEN Yu.Lewis acids catalyzed ring-opening reactions of methylenecyclopropanes and epoxides in supercritical carbon dioxide or modified supercritical carbon dioxide with perfluorocarbon［J］.Journal of Fluorine Chemistry，2003，122（2）：219-227.

Synthesis of 3-trifluoromethyl-N-hydroxyethylaniline

LI Xiao-fang1，LI Yong-long1，TANG Shou-wan2，PAN Fu-you2
（1.College of Chemical Engineering and Materials Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，China；2.College of Pharmaceutical and Chemical Engineering，Taizhou University，Taizhou 317000，China）

3-trifluoromethyl-N-hydroxyethylaniline was synthesized by esterification of 3-trifluoromethylaniline with chloroethyl chloroformate，then hydrolyzed and rearranged by treatment with NaOH.The structure of product was conformed by1H NMR，IR，and MS.The influences of reaction solvent，amount of NaOH，reaction temperature，and reaction time on the yield were investigated.The yield ofⅢcan reach 61%under the optimal reactions conditions：the reaction ofⅠwas kept at 70℃for 3 h in dioxane at first step，and n（Ⅰ）∶n（NaOH）with 1∶6 at 70℃for 5 h at second step for hydrolyzed and rearrangement.It provides an effective method for synthesizing monosubstitution-N-hydroxyethylaniline.

3-trifluoromethylaniline； 2-chloroethyl chloroformate； 3-trifluoromethyl-N-hydroxyethylaniline；synthesis

O625.63

A

1006-4303（2011）06-0596-04

2010-06-28

國家自然科學基金資助項目（20905057）

李曉芳（1986—），女，浙江縉云人，碩士研究生，主要從事精細有機合成的研究.通信作者：潘富友教授，E-mail：panfy＠tzc.edu.cn.

（

陳石平）