氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作療效觀察

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短暫腦缺血發(fā)作(TIA)是完全性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，未經(jīng)治療的TIA約有30%以上患者以后發(fā)展為腦梗死。TIA頻繁發(fā)作者在48 h內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的幾率可達(dá)50%，在TIA之后的第1年內(nèi)發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性高達(dá)12%-13%［1］。病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生微血管栓塞或血流動(dòng)力學(xué)異常造成的局部腦缺血。筆者收集2007年1月至2010年9月采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療頻繁發(fā)作的TIA患者50例，與單用阿司匹林治療的46例對照組進(jìn)行對比研究，以觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 96例均為2007年1月至2010年9月院住院患者，診斷符合全國第4屆腦血管病會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并除外出血性疾病、消化性潰瘍、血小板減少癥、嚴(yán)重肝功能不全等。96例患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組50例，男28例，女22例;年齡50～75歲，平均年齡(69.32±6.14)歲。頸動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 30例(單眼一過性黑朦10例，偏癱20例，感覺障礙11例，短暫性失語6例)，椎基動(dòng)脈系統(tǒng)20例(跌倒發(fā)作5例，眩暈9例，共濟(jì)失調(diào)5例，交叉性癱瘓3例)。發(fā)作頻率≤2次/d 32例，＞2次/d18例，TIA發(fā)作持續(xù)時(shí)間≤1 h 38例，＞1 h12例，全部病例行頭顱CT檢查，42例無異常，8例示非責(zé)任病灶的腔隙性腦梗死。其中伴有高血壓史28例，糖尿病史16例，冠心病史12例，高脂血癥史25例。對照組46例，男 34例，女12例，年齡53～78歲，平均年齡(69.23±9.52)歲。頸動(dòng)脈系統(tǒng)TIA31例(偏癱26例，單眼一過性黑朦8例，感覺障礙15例，短暫性失語3例)，椎基動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 15例(眩暈10例，猝倒發(fā)作3例，共濟(jì)失調(diào)4例，交叉性癱瘓3例)。發(fā)作頻率≤2次/d 33例，＞2次/d 13例，TIA發(fā)作持續(xù)時(shí)間≤1 h 35例，＞1 h 11例。全部病例行頭顱CT檢查，41例無異常，5例示非責(zé)任病灶的腔隙性腦梗死。其中伴有高血壓史25例，糖尿病史12例，冠心病史11例，高脂血癥史17例。治療組與對照組年齡、性別經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組阿司匹林0.15 g，1次/d，氯吡格雷(波立維)75 mg口服，1次/d。治療前后所有病例均測定血小板計(jì)數(shù)(PLT)及血凝。對照組應(yīng)用阿司匹林0.15 g，1次/d。治療前后抽血查PLT及血凝。2組持續(xù)6個(gè)月，并對有高血壓病、糖尿病、高脂血癥者予以相應(yīng)治療，避免使用其他抗栓劑、抗凝藥及抗血小板藥。兩組同時(shí)應(yīng)用中藥活血化瘀改善腦循環(huán)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評定有效 ①治療后TIA發(fā)作在15 d內(nèi)控制隨訪半年無復(fù)發(fā)。②無效：治療后至隨訪半年期間TIA發(fā)作有反復(fù)。③惡化：發(fā)展為腦梗死。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 11.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，2組間比較用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療組50例TIA發(fā)作完全控制42例，有效率84%，無效5例，占0.1%，3例(0.06%)發(fā)展為腦梗死。對照組46例TIA發(fā)作完全控制25例，有效率56.25%，無效9例，占19.56%，發(fā)展為腦梗死12例，占26%。

2.2 血小板的變化 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組PLT治療前184.56±35.92，治療后186.92±48.89;阿司匹林組PLT治療前208.20±73.28，治療后198.65±68.00。治療后兩組監(jiān)測PLT，治療組與對照組血小板變化均無明顯差異(P＞0.05)。

2.3 兩組凝血指標(biāo)比較 兩組治療前后凝血指標(biāo)(PT，TT，APTT，F(xiàn)ib，INR)比較，差異均無計(jì)學(xué)意義。

表1

2.4 不良反應(yīng)與安全性 治療期間，治療組出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)3例，輕度牙齦出血2例，胃腸道反應(yīng)4例，對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，均未行特殊處理，堅(jiān)持完成治療。

3 討論

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是指腦血管病變引起短暫性局灶性腦功能缺失或視網(wǎng)膜功能障礙，臨床癥狀一般持續(xù)10～20 min，多在1 h內(nèi)緩解，最長不超過24 h，不遺留神經(jīng)功能缺損癥狀［1］。病因目前尚不完全清楚，目前認(rèn)為微栓塞、腦血管痙攣、血液成分及血流動(dòng)力學(xué)改變等與TIA的發(fā)生有密切關(guān)系，尤其微栓塞學(xué)說更具有重要地位。應(yīng)用抗血小板法預(yù)防和治療TIA發(fā)作早已得到公認(rèn)［2］。抗血小板聚集藥物目前使用較多的是阿司匹林和氯吡格雷。美國神經(jīng)科協(xié)會(huì)(AAN)和美國卒中協(xié)會(huì)(ASA)卒中指南聯(lián)合編寫委員會(huì)于2002年8月出版的急性缺血性卒中抗凝及抗血小板藥物指南指出：抗血小板藥物可以：①降低卒中死亡率。②降低早期卒中的復(fù)發(fā)率。③減少卒中伴發(fā)的心臟并發(fā)癥。并建議在卒中發(fā)病后的48 h內(nèi)常規(guī)使用抗血小板藥物阿司匹林，其療效確切、不良反應(yīng)輕、價(jià)格低廉。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶以阻斷TXA2的生成達(dá)到抗血小板作用，但不能抑制血小板在損傷血管內(nèi)皮的黏附和增加PGI2的含量，且有30%～40%的患者對阿司匹林無反應(yīng)(阿司匹林抵抗)［3，4］。2005年AHA/ASA 更新的缺血性卒中急性期治療指南推薦：絕大部分的缺血性卒中患者應(yīng)在腦卒中發(fā)作24～48 h內(nèi)給予阿司匹林治療(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。但在服用阿司匹林的患者中仍有缺血性卒中發(fā)生，在缺血事件高危患者氯吡格雷與阿司匹林比較中，對于最近有缺血性卒中，與阿司匹林相比，氯吡格雷能使主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)(缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡)的相對危險(xiǎn)度降低8.7%(P=0.043)［5］。因此，氯吡格雷在缺血事件高危患者中的二級預(yù)防效果優(yōu)于阿司匹林。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺(ADP)受體(P-YAC)結(jié)合(減少ADP結(jié)合位點(diǎn)但不影響受體的親和力)，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進(jìn)cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體(GPⅡb/Ⅲa)活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷可降低血小板選擇蛋白(Pselectin，CD62，一種血小板脫顆粒的標(biāo)志物)的表達(dá)，表明其可抑制血小板的活化。波立維還能通過阻斷由ADP引起的血小板活化的增加，抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。因此從作用機(jī)制上分析，兩藥合用可以彌補(bǔ)單用阿司匹林的不足，加強(qiáng)抗血小板凝集。

本資料結(jié)果顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組有效率84%(42/50)，而對照組有效率56.25%(25/46)，兩組有效率比較P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組3例發(fā)展為腦梗死，而對照組12例惡化為腦梗死，說明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組對控制發(fā)作及預(yù)防復(fù)發(fā)，防止其惡化成腦梗死均有明顯療效。其治療前后PLT及血凝均無明顯變化，氯吡格雷繼續(xù)口服治療，無明顯內(nèi)出血現(xiàn)象，安全可靠。對短期內(nèi)反復(fù)發(fā)作的TIA，應(yīng)做為神經(jīng)科急癥進(jìn)行積極處理，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用聯(lián)合氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，療效顯著，不良反應(yīng)小，可考慮臨床推廣應(yīng)用。

［1］賈建平．神經(jīng)病學(xué)．第6版．人民衛(wèi)生出版社，2010，11：173．

［2］中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)．中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn). 中華神經(jīng)科雜志，1996，29：379．

［3］賀競敏，寧景春.奧扎格雷與阿斯匹林聯(lián)合治療進(jìn)展型腦梗死48例療效觀察.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生雜志，2006，22：1635．

［4］張穎冬．阿司匹林防治缺血性腦血管病中的阿司匹林抵抗.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18：161．

［5］黃勇．氯吡格雷與阿司匹林治療腦梗死的療效觀察.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2009，12(24)．