來氟米特聯合激素治療過敏性紫癜性腎炎的隨機對照試驗

趙慧媛

過敏性紫癜性腎炎(HSPN)是常見的繼發性腎炎，腎臟受累程度是本病預后的決定性因素。既往對臨床表現為腎病綜合征的HSPN患者，應用糖皮質激素聯合免疫抑制劑，如環磷酰胺(CTX)、雷公藤多甙等治療，取得了一定療效，但仍有部分患者療效欠滿意。藥物來氟米特(LEF)作為新型免疫抑制劑，在治療狼瘡性腎炎、IgA腎病和原發性腎病綜合征方面均取得了良好的效果。本研究以環磷酰胺、雷公藤多甙為對照，觀察來氟米特治療表現為腎病綜合征的HSPN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2005年1月至2010年10月在我院腎內科住院的患者，所有病例診斷均符合以腎病綜合征為臨床表現的HSPN，共57例，男35例，女22例;年齡14～55歲，平均(22.5±11.2)歲，病程1～24個月，平均(9.6±5.8)月，治療時間均≥6個月。所有病例均表現有皮膚紫癜，合并關節型20例，合并胃腸型39例，合并關節型加胃腸型6例。病理分型按照WHO1995年診斷標準:Ⅱ型(彌漫增生性腎小球腎炎輕度)10例，Ⅲ型(彌漫增生性腎小球腎炎中度)35例，Ⅳ(彌漫增生性腎小球腎炎重度)12例。

1.2 治療分組 將57例患者隨機分為3組，A組(LEF組)、B組(CTX組)、C組(雷公藤多甙組)，每組19例。3組病例在年齡、性別、病程、尿蛋白、尿紅細胞計數、肝功能、腎功能、血白蛋白、血脂及病理類型等基礎資料方面大體相同，無統計學差異，說明3組病例有可比性。見表1。

1.3 治療方案 A組:口服來氟米特50 mg/d，3 d后20 mg/d維持，療程至少6個月;B組:靜脈滴注環磷酰胺8～10 mg/kg，每兩周重復一次，6個月后改為0.8～1.0 g/次，每3個月一次，總量﹤150 mg/kg;C組:口服雷公藤多甙1 mg/(kg·d)，療程至少6個月。3組患者均聯用潑尼松1.0 mg/(kg·d)，6～8周后減量5 mg，以后每兩周減量5 mg至30 mg/d，改為每四周減量5 mg至20 mg/d，再改為每六周減量5 mg至停藥。

1.4 觀察指標 治療前和治療6個月時檢查血常規、尿常規、24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數、肝功能、腎功能、血脂。同時記錄治療期間出現的異常指標及不良反應。

1.5 療效判斷 完全緩解:臨床癥狀和體征消失，尿蛋白﹤0.4 g/24 h，血白蛋白恢復正常，尿紅細胞計數≤3個/Hp，腎功能正常;部分緩解:臨床癥狀和體征明顯好轉或消失，尿蛋白下降≥50%基礎值，血白蛋白30～35 g/L，尿紅細胞計數下降≥50%基礎值，腎功能好轉;無效:臨床癥狀和體征無明顯好轉，尿蛋白下降﹤50%基礎值或無變化，血白蛋白﹤30 g/L，尿紅細胞計數下降﹤50%基礎值或無變化，腎功能無明顯好轉。1.6 統計學方法 用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 3組患者的基礎資料比較(±s)

表1 3組患者的基礎資料比較(±s)

項目 A組(n=19) B組(n=19) C組(n=19)110.6±20.3 106.2±18.6 108.9±22.9 22.0±12.1 21.8±10.4 23.9±13.6性別(男/女) 12/7 11/8 12/7病程(月) 8.9±5.2 10.2±4.8 9.3±6.4尿蛋白定量(g/24 h) 4.8±1.2 4.6±1.3 4.5±1.4尿紅細胞計數(個/Hp) 120.7±40.3 116.8±38.6 125.7±45.6血白蛋白(g/L) 22.8±3.6 20.6±2.9 21.5±4.2血總膽固醇(mmol/L) 9.1±2.5 8.9±2.3 9.0±2.6血肌酐(μmol/L)年齡(歲)

2 結果

2.1 3組治療前、治療6個月時各項檢測指標比較

2.1.1 24 h尿蛋白定量 A組患者治療前為(4.8±1.2)g/24 h，治療6個月后下降到(1.1±0.9)g/24 h;B組患者治療前為(4.6±1.3)g/24 h，治療6個月后下降到(1.5±1.0)g/24 h;C組患者治療前為(4.5±1.4)g/24 h，治療6個月后下降到(2.4±1.1)g/24 h。3組治療前后均有統計學差異(P＜0.05)。治療后的尿蛋白定量進行組間比較，A組與B組無統計學差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

2.1.2 尿紅細胞計數 A組患者治療前為(120.7±40.3)個/Hp，治療6個月后下降到(11.4±2.9)個/Hp;B組患者治療前為(116.8±38.6)個/Hp，治療6個月后下降到(12.7±2.7)個/Hp;C組患者治療前為(125.7±45.6)個/Hp，治療6個月后下降到(32.4±6.4)個/Hp。3組治療前后均有統計學差異(P＜0.05)。治療后的尿紅細胞計數進行組間比較，A組與B組無統計學差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

2.1.3 血白蛋白 A組患者治療前為(22.8±3.6)g/L，治療6個月后上升到(33.1±4.6)g/L;B組患者治療前為(20.6±2.9)g/L，治療6個月后上升到(31.8±5.2)g/L;C組患者治療前為(21.5±4.2)g/L，治療6個月后上升到(27.0±4.1)g/L。3組治療前后均有統計學差異(P＜0.01)。治療后的尿紅細胞計數進行組間比較，A組與B組無統計學差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前、治療6個月后24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數和血白蛋白變化(±s)

表2 3組患者治療前、治療6個月后24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數和血白蛋白變化(±s)

項目 A組(n=19)B組(n=19)C組(n=19)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后24 h尿蛋白定量(g/24 h) 4.8±1.2 1.1±0.9 4.6±1.3 1.5±1.0 4.5±1.4 2.4±1.1尿紅細胞計數(個/Hp) 120.7±40.3 11.4±2.9 116.8±38.6 12.7±2.7 125.7±45.6 32.4±6.4血白蛋白(g/L) 22.8±3.6 33.1±4.6 20.6±2.9 31.8±5.2 21.5±4.227.0±4.1

2.2 3組療效比較 治療6個月后，A組完全緩解率為42.1%(8/19)，部分緩解率為36.8%(7/19)，總有效率為78.9%(15/19);B組完全緩解率為42.1%(8/19)，部分緩解率為31.6%(6/19)，總有效率為73.7%(14/19);C組完全緩解率為15.8%(3/19)，部分緩解率為21.1%(4/19)，總有效率為36.8%(7/19)。組間療效比較:A組與B組無統計學差異(P＞0.05)，C組與A/B組有統計學差異(P＜0.05)。見表3。

表33組療效比較(例，%)

2.3 不良反應 A組有2例出現轉氨酶升高，有1例出現輕微皮疹，有2例出現輕度白細胞減少;B組有6例出現轉氨酶升高，3例出現白細胞減少，6例出現胃腸道反應，1例出現月經異常，1例出現脫發;C組有1例轉氨酶升高，2例白細胞減少，1例月經異常。

3 討論

過敏性紫癜是一種由免疫復合物介導的系統性壞死性小血管炎，HSPN是指過敏性紫癜時腎實質受累，其發病機制主要為體液免疫異常，同時存在T細胞功能紊亂和多種促炎癥因子失調，免疫復合物通過激活補體而發揮作用[1]。HSPN患者的臨床類型和病理改變程度與治療效果和預后有密切聯系。出現大量蛋白尿、肉眼血尿、高血壓、肌酐水平較高、腎臟病理改變較嚴重者預后較差[2]，其中，持續大量蛋白尿是影響預后的重要因素。因此，對于表現為腎病綜合征的HSPN患者需給予積極治療，控制病情，改善預后。糖皮質激素具有抑制免疫和控制炎癥作用，是目前治療原發性腎病綜合征的首選藥物，但單獨應用于治療HSPN療效欠佳。聯合使用免疫抑制劑如CTX、雷公藤多甙后，療效改善，但其中仍有部分無效者。

LEF是一種新型免疫抑制劑，口服吸收迅速，生物利用度高，可通過抑制嘧啶合成，使B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖都停止在G1期，從而抑制由淋巴細胞介導的細胞和體液免疫反應，減少抗體和淋巴因子的合成和分泌[3，4]。此外，LEF可通過抑制核因子kB的活化與轉化，阻止淋巴細胞的信號傳遞及核轉錄，阻止細胞增殖，對淋巴細胞的其他信號傳遞過程，如對多種蛋白酪氨酸激酶活化的抑制，可在淋巴細胞信號轉導的早期阻止特異性和非特異性的T淋巴細胞活化?；谝陨溪毺氐拿庖咭种谱饔?，使其近年來在器官移植、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等疾病治療中得到積極應用[5，6]。國內學者用 LEF治療狼瘡性腎炎、IgA腎病和腎病綜合征均取得良好的效果，且不良反應輕微[7-9]。

本研究采用隨機對照的方法，比較LEF、CTX與雷公藤多甙聯合激素治療表現為腎病綜合征的HSPN的療效與安全性。結果表明，LEF、CTX和雷公藤多甙均能顯著減少HSPN患者的尿蛋白、尿紅細胞，提高血白蛋白濃度，其中，LEF與CTX相比，療效無統計學差異。但雷公藤多甙與LEF/CTX相比，療效較差，差別有統計學意義。在不良反應方面，LEF和雷公藤多甙出現較少，而環磷酰胺出現較多。結合LEF、CTX和雷公藤多甙的療效、不良反應及藥品價格進行比較，雷公藤多甙雖然價格低，不良反應小，但療效較差，CTX療效較好、價格經濟，但不良反應相對較大，而LEF療效較好、價格適中、不良反應少，且給藥方便。

綜上所述，LEF是治療表現為腎病綜合征的HSPN的一種安全有效的藥物，為本病的治療提供了一種新的有效方法，但由于本研究觀察時間僅6個月，其遠期療效以及其他不良反應還有待進一步觀察。

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