兒童微小病變性腎病綜合征臨床分析

任獻國，劉光陵，夏正坤，高遠賦，樊忠民，何 旭，茅 松

兒童腎小球疾病是臨床常見和多發性疾病，原發性腎病綜合征 (primary nephritic syndrome，PNS)是兒童期最常見的腎小球疾病［1］，是導致兒童慢性腎衰竭的主要原因，不同的病理類型決定了治療的效果和預后。微小病變性腎病綜合征(minimal change nephrotic syndrome，MCNS)是兒童和青少年最常見的腎病綜合征 (NS)［2］。本研究對南京軍區南京總醫院兒科1982年6月—2010年4月經腎穿刺活檢明確診斷的222例MCNS住院患兒進行回顧性研究，探討兒童MCNS臨床表現、實驗室檢查及糖皮質激素應用4周后的轉歸情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院兒科1982年6月—2010年4月經腎穿刺活檢明確腎臟病理為MCNS住院患兒222例為研究對象，其中男187例，女35例，男女之比為 5.3∶1.0;年齡 1～16歲，平均(6.2±3.2) 歲。

1.2年齡分期 參照《兒科學》 (第七版)［3］，出生到3歲為嬰幼兒期，3～歲為學齡前期;6～歲為學齡期;10～20歲為青春期。

1.3 臨床分型 參照2009年中華醫學會兒科學分會腎臟病學組關于兒童常見腎臟疾病診治循證指南［4］，按臨床表現并結合實驗室檢查分為兩型: (1)單純型NS;(2)腎炎型NS。

1.4 病理檢查 1982年6月—1985年7月，在X線電視透視下進行抽吸式經皮腎穿刺活檢;1985年8月—1992年5月，在B超超聲探頭引導下，使用18號薄型Menghini穿刺針，采用一秒鐘抽吸法穿刺;1992年6月后改為一人操作 (單人法)。穿刺點通常在右腎或左腎下極，術后平臥24 h。腎活檢組織經甲醛固定，切片厚度2 μm，分別行伊紅染色法 (hematoxylin－eosin staining，HE)、過碘酸－雪夫反應 (periodic acid－schiff stain，PAS)、過碘酸六胺銀染色 (periodic acid－silver metheramine，PASM) 和馬松三色染色。腎組織病理在南京軍區南京總醫院解放軍腎臟病研究所進行光學顯微鏡、免疫熒光病理、電子顯微鏡檢查，由同一組病理醫師參照世界衛生組織(WHO)1982年及改良的1995年腎小球疾病組織學分類標準［5－6］，確定病理類型為輕微病變，電子顯微鏡檢查明確診斷，排除繼發性腎病。免疫熒光病理根據免疫復合物沉積類型分為五型:IgA型 (以IgA沉積為主，除外IgA、IgM、IgG、C3等全部沉積);IgM型 (以IgM沉積為主，除外 IgA、IgM、IgG、C3等全部沉積);IgA+M+G+C3型(IgA+M+G和C3等補體沉積);補體為主型 (除補體外無其他沉積);無免疫復合物型。

1.5 療效觀察 參照2009年中華醫學會兒科學分會腎臟病學組關于兒童常見腎臟疾病診治循證指南［4］，均觀察初次使用潑尼松的情況，初始劑量為2 mg·kg－1·d－1，最大量不超過60 mg/d，連續口服治療4周后的轉歸情況分為: (1)完全緩解 (complete remission，CR)至少連續3 d，滿足下列3項中任何1項:①試紙條法尿蛋白陰性;②尿蛋白定量＜4 mg/(h·m2);③隨機或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg) ＜0.2;(2)部分緩解 (partial remission，PR)尿蛋白較基線值減少≥50%和 (或)尿蛋白/肌酐 ＜2.0和(或)水腫消失和 (或)血紅蛋白 ＞25 g/L; (3)未緩解 (non－remission，NR)。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學處理，采用 CMH χ2檢驗，兩組間比較用χ2檢驗的行×列表分割法 (必要時行 Yates校正)，以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發病誘因分析 本組患兒的發病誘因上呼吸道感染最多見62例 (占27.9%)，胃腸道感染34例 (占15.3%)，下呼吸道感染 27例 (占12.2%)，疲勞11例 (占5.0%)，88例(占39.6%)未見明顯誘因。

2.2年齡分期 嬰幼兒期24例 (占10.8%)，學齡前期91例 (占41.0%)，學齡期65例 (占29.3%)，青春期42例(占18.9%)。

2.3 臨床類型 單純型NS 194例 (占87.4%)，腎炎型NS 28例 (占12.6%)。

2.4 糖皮質激素應用4周后轉歸情況完全緩解167例 (占75.2%);部分緩解43例 (占19.4%);未緩解12例 (占5.4%)。

2.5 免疫熒光病理分型 IgA型23例(占10.4%);IgM型59例 (占26.6%);IgA+M+G+C3型19例 (占8.6%);補體為主型16例 (占7.2%);無免疫復合物型105例 (占47.2%)。

2.6 糖皮質激素應用4周后轉歸情況與年齡分期的關系 糖皮質激素應用4周后完全緩解率以學齡前期最高，其次為學齡期。經CMH χ2檢驗，似然比 (Likelihood Ratio) χ2=14.137，漸進Sig(雙側)P=0.028，差異有統計學意義 (見表1)。

表1 糖皮質激素應用4周后轉歸情況與年齡分期的關系 (例)Table1 Relationship between the outcomes of four－week glucocorticosteroid therapy and age

2.7 糖皮質激素應用4周后轉歸情況與臨床類型的關系 單純型NS完全緩解率為80.4%，部分緩解率為16.0%，未緩解3.6%;腎炎型NS完全緩解率為39.3%，部分緩解率為42.9%，未緩解17.8%。經 CMH χ2檢驗，似然比 χ2=19.936，漸進 Sig(雙側)P=0.000，差異有統計學意義 (見表2)。

2.8 糖皮質激素應用4周后轉歸情況與腎組織免疫熒光病理的關系 IgA+M+G+C3型患兒激素反應最差，IgM型患兒激素反應比IgA型差，補體為主型和無免疫復合物型激素反應較好。經CMH χ2檢驗，似然比 χ2=26.169，漸進 Sig(雙側)P=0.001，差異有統計學意義 (見表3)。

表2 糖皮質激素應用4周后轉歸情況與臨床類型的關系 (例)Table2 Relationship between the outcomes of four－week glucocorticosteroid therapy and clinical classification

表3 糖皮質激素應用4周后轉歸情況與腎組織免疫熒光病理的關系 (例)Table3 Relationship between the outcomes of four－week glucocorticosteroid therapy and renal pathology by immunofluorescence

3 討論

兒童NS按照臨床表現、病程經過及實驗室檢查分為單純型NS和腎炎型NS。臨床上以單純型多見，我國對1982年20省市105所醫院泌尿內科6 947例住院患兒進行統計，其中1 460例NS，單純型占68.4%，腎炎型占31.6%，先天性僅占0.1%［7］。本資料222例MCNS患兒單純型 NS占87.4%，腎炎型 NS占12.6%。隨著病情遷延，單純型NS可能轉化為腎炎型NS，而腎炎型NS在經過有效治療后也可轉歸為單純型NS。Kyrieleis等［8］報道，MCNS患兒遷延至青春期后很可能并發骨質疏松癥、高血壓、白內障、精子異常等病癥。MCNS患兒經過規范的激素治療后，部分患兒高血壓癥狀可消失，并且與是否有原發性高血壓家族史有關［9］。

根據2009年中華醫學會兒科學分會腎臟病學組關于兒童常見腎臟疾病診治循證指南［4］，有關激素敏感性的界定，以足量激素治療4周判斷。我科從1982年起開展腎穿刺活檢病理檢查，迄今已穿刺2 600多例，腎穿刺活檢術作為創傷性檢查，在兒科應用謹慎，其適應證要求嚴格，本研究多數患兒在行腎活檢術時，病程遷延，激素減藥或停藥后即復發，已達到激素依賴、頻繁復發的診斷標準，但最初應用足量潑尼松4周后可能完全緩解，故完全緩解率為 75.2%，Schrier［10］報道，初發NS在激素治療的1周內部分患兒可出現緩解，2周內有75%的患兒、4周內有90%的患兒可達到完全緩解。年齡分期不同的患兒糖皮質激素應用4周后轉歸情況有差異，完全緩解率以學齡前期最高，其次為學齡期;部分緩解率和未緩解率均以嬰幼兒期最高，其次為青春期。單純型NS和腎炎型NS激素療效比較有顯著差異，單純型NS完全緩解率高于腎炎型NS。Begum等［11］報道了40例NS患兒，經過28 d激素治療后僅43.2%的患兒完全緩解。無論是對激素治療的反應，還是預后方面，兒童MCNS與成人患者都存在較大差異，兒童患者激素治療緩解率高，預后好;但也有患兒反復復發，遷延不愈，重復腎活檢表現為局灶節段性腎小球硬化 (focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)，激素療效不佳。腎小球足細胞是MCNS和FSGS腎組織病變形成的主要受損靶細胞，但激素治療FSGS的緩解率遠小于MCNS。

1951年 Iversen等［12］首次報道經皮腎組織活檢，通過腎活檢可以觀察腎組織學變化，尤其是利用特殊染色或免疫學技術，能客觀準確的診斷疾病，腎小球疾病中免疫病理描述性的診斷包括IgA腎病、IgM腎病和 C1q腎病等。1968年 Berger［13］首先對 IgA 腎病 (IgA nephropathy，IgAN)加以描述，全稱為“系膜增生性IgA腎病”(mesangial proliferative IgA nephropathy)。IgM腎病是一免疫病理診斷，首先由Cohen等［14］報告，指腎小球系膜區顯著IgM沉積的系膜增殖性腎小球腎炎。C1q腎病由 Jennette等［15］于 1985年首次命名，免疫病理表現為C1q呈顆粒狀彌漫分布于系膜區或毛細血管襻。本研究根據免疫復合物沉積類型將免疫熒光病理分為5型，其中IgA型、IgM型和補體為主型與上述IgA腎病、IgM腎病和C1q腎病在臨床意義上不完全相同，本研究患兒免疫復合物沉積均為局灶性，局限于系膜區，本文僅從免疫熒光病理的角度探討。MCNS免疫熒光通常為陰性，但部分病例可有少量IgG、IgM和補體局限于系膜區沉淀。這種免疫球蛋白局灶性沉積多為繼發于蛋白尿的一種非特異性滯留［16］。本研究免疫熒光沉積陽性率較相關報道高，系由于本組患兒行腎組織活檢時，大多數病程已遷延數月，多為激素依賴、頻繁復發型，長期、反復蛋白尿導致患兒免疫熒光沉積陽性率較高。應用足量糖皮質激素4周后，免疫復合物沉積種類多的患兒激素反應最差，IgM型的激素反應比IgA型差，補體為主型和無免疫復合物型激素反應較好。

由于本研究系回顧性研究，時間跨度長，病例數量大，對單一病例而言，信息量較小，未能反映復雜的臨床表現和治療過程，并缺少長期的隨訪。但根據腎穿刺活檢病理結合臨床和實驗室檢查對患兒進行個體化治療是兒童NS基本治療方法。本研究初步探討了MCNS患兒年齡分期、臨床分型、腎組織免疫熒光病理和短期激素療效的關系，對于無法開展腎活檢的單位或腎穿刺禁忌證的患兒具有初步推斷病理類型、指導治療和判斷預后的意義。

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