丹紅注射液防治急性冠脈綜合征患者冠狀動脈介入術后對比劑腎病的臨床研究

李文華，韓 飛，李東野，徐通達，張延斌，朱 紅

近年來隨著心內科介入診治術的廣泛開展及對比劑應用的不斷增多，對比劑腎病 (contrast－induced nephropathy，CIN)的發生呈上升趨勢;CIN能惡化臨床癥狀，增加不良事件發生率，延長住院時間，給患者和社會帶來沉重的經濟負擔［1］。對CIN的有效預防具有重要的臨床意義，本研究前瞻性地探討丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療術后CIN的預防作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年4月—2011年3月在本院接受冠狀動脈介入術 (PCI)的急性冠脈綜合征患者144例，其中男85例，女59例;平均年齡 (66.3±5.9)歲。排除標準為:(1)圍術期使用腎毒性藥物者。(2)嚴重肝腎功能不全。所用對比劑均為低滲非離子型對比劑碘海醇 (商品名:歐蘇，揚子江藥業有限公司產品)，滲透濃度約為800 mOsm/kg。

1.2 方法

1.2.1 干預方法 將符合入選標準的受試對象按隨機數字表分為丹紅組 (72例)和基礎治療組 (72例)。基礎治療組常規給予抗血小板、抗凝、抗心絞痛、調脂及常規水化治療。丹紅組在造影前1 h給予丹紅 (步長制藥有限公司生產，每支10 ml)40 ml加入0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋后，連續靜脈滴注4～6 h。

1.2.2 血肌酐 (SCr)及其他生化指標的測定 患者術前和術后第12 h、24 h及48 h空腹抽取血標本，使用本院生化室的OLYMPUS AU2700自動生化儀進行測定。

1.2.3 尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白 (NGAL)的測定 患者術前和術后第12 h、24 h及48 h留取尿液標本，以3 000 r/min離心20 min，取上清液保存于－80℃統一檢測。采用ELISA法進行測定，NGAL Kit為美國RD公司原料上海西塘公司分裝。操作完成后用THERMO MK3酶標儀讀取OD值，繪制標準曲線轉化為濃度。所有操作由同一人員嚴格按說明書進行。

1.2.4 腎小球濾過率 (GFR) 腎小球濾過率估測值 (eGFR)采用適合中國人的改良MDRD公式［2］進行計算:eGFR(ml·min－1·1.73－2) =175 × SCr(mg/dl)－1.154×年齡－0.203× (0.79女性)。

1.2.5 CIN的診斷 CIN定義為血管內注射對比劑后72 h內，除外其他因素SCr水平升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或較基礎值升高 25%［3］。

1.3 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析，計量資料用 (±s)表示，均行正態分布及方差齊性檢驗，組內及組間比較用方差分析;計數資料采用率或構成比表示，采用χ2檢驗;以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者在年齡、性別、吸煙、體質指數、合并危險因素、實驗室檢查及臨床用藥情況等方面差異無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組患者PCI前后血SCr、eGFR及尿NGAL比較 基礎治療組及丹紅組SCr、eGFR各時間點的比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)。但兩組術后12 h尿液NGAL較術前升高，兩組間比較差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 CIN的發生率比較 基礎治療組11例 (15.3%)發生CIN，丹紅組有2例 (2.8%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=6.85，P ＜0.05)。

表1 兩組患者的臨床基線特征比較 (±s)Table1 Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

表1 兩組患者的臨床基線特征比較 (±s)Table1 Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

注:*為χ2值，余檢驗統計量值為t值;ACEI=血管緊張素轉化酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

丹紅組(n=72)基礎治療組(n=72)檢驗統計量值 P值年齡(歲) 66.4±9.6 65.93±9.5 0.2950.81性別(男/女) 46/26 45/27 0.030* 0.86吸煙〔n(%)〕 45(62.5) 43(59.7) 0.117* 0.73體質指數(kg/m2) 28.71±3.22 27.97±3.23 0.623 0.59高血壓〔n(%)〕 47(65.3) 44(44.1) 0.269* 0.60糖尿病〔n(%)〕 22(30.6) 21(29.2) 0.033* 0.86高膽固醇血癥〔n(%)〕 13(18.1) 15(20.8) 0.177* 0.67對比劑用量(ml) 176±39 180±41 0.593 0.71血紅蛋白(g/L) 136±13 135±14 0.474 0.57空腹血糖(mmol/L) 6.1±1.8 6.2±1.7 0.034 0.63總膽固醇(mmol/L) 4.8±1.2 4.7±1.1 0.521 0.78用藥情況阿司匹林〔n(%)〕 71(98.6) 70(97.2) 0.340* 1.00 β－受體阻滯劑〔n(%)〕 61(84.7) 63(87.5) 0.232* 0.63 ACEI或 ARB〔n(%)〕 53(73.6) 56(77.8) 0.340* 0.56鈣拮抗劑〔n(%)〕 28(38.9) 29(40.3) 0.027* 0.86利尿劑〔n(%)〕 12(16.7) 13(18.1) 0.048*0.83

表2 兩組患者PCI前后血SCr、eGFR及尿NGAL比較Table2 Comparison of the level of SCr，eGFR and urinary NGAL before and after PCI between two groups

3 討論

隨著PCI診療技術的不斷發展，將有更多患者不可避免地應用碘對比劑。CIN是應用碘對比劑所致的重要并發癥，是醫源獲得性腎衰竭的第三大常見原因，占全部病例的11%，其病死率高達14%［1］。因此CIN的防治受到臨床醫生的高度重視。CIN發生的主要機制為對比劑引起的腎血流動力學改變及其對腎小管上皮細胞的直接毒性作用。注射對比劑后造成的血管舒縮因子失衡，引起腎小球入球小動脈收縮、腎臟血流量減少，組織缺血損傷甚或細胞壞死［4］。另外大量自由基的產生更加劇了腎功能的損傷。在缺血再灌注過程中產生的大量自由基促進了腎小管上皮細胞的凋亡，抗氧化酶和過氧化物激化酶的活性降低，脂質過氧化反應顯著增加，進一步造成腎小管的損傷[5]。

目前惟一公認有效的預防CIN的措施為水化療法［6］。水化療法通過糾正亞臨床脫水，降低造影劑的黏滯性及其造成的高滲狀態，對抗腎素－血管緊張素系統的作用，減少球管反饋，減緩腎臟血管的收縮，增加尿量防治腎小管的阻塞、減少縮血管物質的生成，減輕腎臟髓質的缺血，并可以直接使造影劑對腎小管上皮細胞的毒性減小［7］。丹紅注射液是以丹參、紅花為主要成分提取的復方制劑，其中主要有效成分為丹酚酸、丹參酮、紅花黃色素等［8］。丹參對大鼠、家兔等實驗動物心臟缺血再灌注性損傷具有明顯的保護作用，丹酚酸對血小板功能有明顯影響，還可以影響血液中脂質的代謝;對動脈粥樣硬化的產生可能具有抑制作用［9］。紅花主要成分紅花黃色素能擴張微血管、增加局部血流量、改善微循環、提高纖維蛋白溶解活性，降低血液黏度、促使血栓溶解。對二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明顯抑制作用。丹紅注射液通過現代工藝使丹參紅花有機組合，具有明顯的抗心肌缺血作用，可增加冠狀動脈流量，降低心肌耗氧量。同時有抗凝、改善微循環以及降血脂等作用［10－11］。此外，丹紅能減低急性冠脈綜合征患者的高敏C反應蛋白 (hs－CPR)及血管性血友病因子 (vWF)水平［12］，目前認為術前hs－CPR水平對PCI后CIN的發生有著重要的意義［13］。因此丹紅注射液通過降低急性冠脈綜合征患者的hs－CPR發揮對腎臟的保護作用。

本研究144例患者中13例發生CIN，其中基礎治療組11例 (15.3%)，丹紅組2例 (2.8%)，兩組比較有明顯差異。在13例CIN的患者中，丹紅組的2例患者SCr增加的幅度及增加的百分率均低于基礎治療組的11例患者。且術后12 h丹紅組尿NGAL的升高幅度低于基礎治療組。同時本研究發現，基礎治療組及丹紅組SCr、eGFR各時間點比較，無明顯差異，但術后12 h尿NGAL基礎治療組較丹紅組明顯升高。近來的研究認為NGAL是反映急性腎損傷的早期分子標志物，其敏感性優于SCr。有研究發現，心臟介入術后發生CIN的患者血、尿NGAL水平在術后1～2 h明顯升高，SCr升高要滯后48～72 h，尿NGAL檢測靈敏度達76%，特異度為80%［14］。為NGAL作為CIN早期生物標志物提供了進一步的證據，顯示丹紅在CIN的防治方面對腎臟有較好的保護作用。

目前可能降低CIN患病風險的藥物包括茶堿 (氨茶堿)、他汀類、維生素C［15－17］。本研究表明，丹紅注射液能有效預防發生CIN風險。但由于本研究樣本例數偏少，丹紅對PCI后CIN的防治作用的機制及進一步療效有待多中心、隨機、雙盲及大規模樣本的臨床前瞻性研究。

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