患者報告的臨床結局研究述評*

萬崇華，黃新萍，常 巍，林岳卿

1)廣東醫學院人文與管理學院暨生命質量與應用心理研究中心 東莞523808 2)昆明醫學院公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室昆明650031 3)中山大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系廣州510089

(2011-06-09收稿 責任編輯 王 曼)

1 患者報告的臨床結局(patient reported outcomes，PRO)的概念及意義

隨著疾病譜、健康觀的改變以及人們對“以患者為中心”理念的重視，人們對健康的定義也從原有的身體無疾病轉變為身體、心理及社會適應均要求達到良好?；颊叩闹饔^感覺在健康狀況評價中的作用越來越重要。但心理及社會適應的測量并非像身體健康那樣具有一定的客觀指標，它們是患者自身的主觀感受，只有患者自己才能給出真實的答案。臨床醫學用傳統方法如死亡和緩解來評價某一疾病的結局，忽視了患者對疾病和治療在心理狀態、主觀感受、生理功能、家人關系和社會角色等方面的影響［1］。另外，由于健康具有多維性和動態性，傳統上僅關注生命的保存與局部軀體功能改善的一些方法和評價指標體系面臨嚴重挑戰［2］。在臨床研究中，研究者漸漸意識到應注重評價患者最期望改善的自覺癥狀以及這些癥狀對患者日常生活的影響，使其作為選擇治療手段的一種工具。為此，有學者先后開始了生命質量(quality of life，QOL)［2］與 PRO 的研究［3-6］。

PRO是一個含義很廣又未完全統一的術語，它是指直接來源于患者的主觀評估，包括對其癥狀、功能、健康、健康相關生命質量等方面的感知以及對于治療和醫患關系的滿意度［3］，通過訪談、自評問卷或其他數據捕捉工具(如有關患者日常生活、健康狀態和治療措施等方面的日志)得到的直接來自于患者報告的相關資料［4］。上世紀70年代初期，人們已開始對PRO進行研究，隨著研究的不斷深入，早期的PRO目前已被分化成了健康相關的生命質量和患者報告的癥狀性指標兩大領域［5］，也包括患者對保健治療措施的滿意度、與臨床結局直接相關的治療的依從性以及其他通過各種方式詢問患者獲得的結局評價信息［3，6］。一般PRO量表包含9個大的方面，即軀體功能、癥狀、全面健康評估、心理健康、社會交往、認知功能、個人職能、個人建構及治療滿意度。

PRO測定工具所測量的概念、事件、行為或感受可以是容易觀察或證實的(例如行走)，也可以是不可觀察、只有患者自己知道而不容易證實的(例如感覺抑郁)。PRO量表作為一種正規化、結構化的訪談技術，可以使測量誤差達到最小，確保測量的一致性。它以患病的“人”為中心，重視患者的主觀感受，通常以自評量表的形式出現，這種自評形式沒有醫生的干預，往往比臨床醫生訪談或打分等方法更可取。沒有第三方的干擾，可直接獲得患者對治療效果的反應，不會受到調查者變異性的影響，比醫生報告的臨床測量更可靠。絕大多數非器質性疾病如神經官能癥、抑郁癥、更年期綜合征和失眠等，實驗室檢查指標可能出現陰性結果，而此時患者提供的自覺癥狀是診斷這些疾病的惟一證據。PRO以患者的利益為出發點，可以解釋生理指標的變化對患者健康狀況的影響。PRO可以提供治療疾病的額外信息，反映患者的綜合健康狀況，更重要的是可用于藥物療效和治療方案的評價與選擇。

PRO現在更多地還是應用在新醫藥產品的臨床試驗中，主要原因是［7］:①只有患者才知道某些治療效果。對于某些治療效果，患者是數據的惟一來源。例如疼痛程度和疼痛緩解是開發鎮痛產品過程中使用的基本測量。對于這些概念，沒有可觀測的或物理的測量方法。②患者對治療有效性提供獨特的看法。可以開發PRO測定工具，用于測量患者從治療中想要和期待什么、什么對他們最重要。當用PRO測定工具來測量研究終點時，可在臨床醫師的觀點或生理檢測結果之上增加對產品性能的了解。這是非常重要的，因為某種疾病狀況臨床測量結果的改善不一定對應于患者功能或感受的改善。例如，臨床有意義的肺功能改善(肺活量測定法)并不與哮喘相關癥狀以及癥狀對患者日常生活能力的影響密切相關。③正式評估可能較非正式訪視更可靠。在臨床實踐中，為了得到只有患者才知道的信息，臨床醫生常通過非正式提問對患者進行評估，例如“您睡覺用幾個枕頭”或“您夜間咳嗽嗎”。在臨床試驗中，要使用特定的問題進行正式的臨床評估，因為結構性訪視技術可將測量誤差降到最小，并確保一致性。與臨床醫師進行訪視和評定的方法相比，人們更愿意采納將問卷直接發給患者，在沒有臨床醫師干預的情況下，由患者自我完成問卷的方法。與觀察者報告的方法相比，自我完成問卷能在沒有第三方干預的情況下，直接獲得患者感受到的對治療的反應，可能更加可靠，因為它不受觀察者間變異性的影響(通常只有通過觀察者的強化培訓才能降低這種變異性)。但另一方面，如果 PRO測定工具不易被患者理解和完成，PRO測量可能受到患者間變異性的影響。盡管存在這些問題，許多精心研制、充分驗證的PRO測定工具仍顯示出與大多數專家評估結果相吻合(實際上，這就是驗證PRO測定工具效度的常用方法)，而且，特別適用于有許多研究者參與的研究。當治療對生存率無太大影響而對生命質量有顯著影響時，或者治療對功能和健康狀況造成負面影響(或出現不良反應)時，或者治療決策需考慮客觀指標和患者主觀感受時，PRO將可能是臨床研究的主要終點指標。已經有不少學術機構、專業組織推薦在臨床研究中應用PRO進行治療效果評價，也有不少學術組織將以PRO為治療效果評價指標的研究結果列入治療指南之中［8-10］。慢性病由于其自身的特點(病程長，難治愈)，真實反映患者情況的自我報告資料將是十分合適也是重要的評價指標。例如梁兆暉等［11］采用PRO原則對針刺治療頸椎病的短中期療效進行了評價，采用Northwick Park頸痛量表(NPQ)作為主要療效指標，采用SF-36生活質量量表作為次要療效指標。

2 PRO與QOL的關系

QOL是個人對他/她生活的各個方面和總體的主觀評價。過去幾十年中，人們多注重QOL研究，近年來也開始將癥狀性指標作為QOL量表中的一部分來評價臨床療效。PRO與QOL之間有聯系也有區別。對患者而言，首先兩者都是從患者的角度看待疾病和療效等;其次，在臨床范圍內，QOL評測主要靠患者自我報告，其所使用的評測工具通常是患者自評量表，這是PRO的內容之一。當然，兩者也有明顯的區別(表1)。QOL是一個廣義的概念，可以包含健康狀況的各個方面(與健康相關的生命質量，HRQOL)，也可以包括與健康無關的內容(如社會公平性、環境等)，既可用于健康人群，也可用于患者;而PRO只針對患者，可以比較集中地針對記錄一個單獨的癥狀，比如疼痛，或者患者對治療的滿意度。PRO表述的是關于健康狀況和治療的患者的報告，而HRQOL則表述了患者關于健康狀況和治療對日常生活的影響的自我評價?？偠灾?，從獲得的資料看，QOL得到的太過于廣泛，不夠特異，而PRO不僅可以得到總體結果，也可以根據需要得到具體結果，其測量內容既可以是“患者癥狀”這樣的簡單信息，也可以是像QOL這樣包含了身體、心理和社會因素在內的多維信息。

表1 PRO與QOL的區別

3 PRO量表的開發及應用

3.1 國外量表開發 在PRO量表開發方面，著名的Nottingham健康調查表(Nottingham health profile，NHP)［12］、疾病影響調查表(sickness impact profile，SIP)［13］、生命質量指數(quality of wellbeing index，QWB)［14］等，奠定了PRO研究的雛形。隨著研究的不斷深入，量表開發也隨之增多，以胃食管反流病為例，就有癥狀調查量表Gastrointestinal Symptom Rating Scale(GSRS)［15］，用來測量該病燒心感、反酸及消化不良的 Reflux Disease Questionnaire［16］，消化系統特異問卷Gastrointestinal Quality of Life Index(GIQLI)［17］，側重于癥狀測量的 Gastroesophageal Reflux Questionnaire(GORQ)［18］，側重于生命質量測量的Gastroesophageal Reflux Disease Health Related Quality of Life Scale(GERD-HRQL)［19］和 Quality of Life in Reflux and Dyspepsia(QOLRAD)［20］，主要針對燒心感癥狀的Heartburn Specific Quality of Life(HBQOL)［21］。其他慢性病的PRO量表也比較多，例如成人哮喘生命質量問卷(the Adult Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)，腎臟病生命質量問卷(the Kidney Disease Quality of Life Instrument，KDQOL)，國家眼科研究所視覺功能問卷(National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire，NEIVF)，癲癇手術清單(Epilepsy Surgery Inventory，ESI)，偏頭痛的特異生活質量問卷(Migraine Specific Quality of Life，MSQOL)，強直性脊柱炎生命質量問卷(the Ankylosing Spondylititis Quality of Life Questionnaire，ASQOL)及西雅圖心絞痛問卷(the Seattle Angina Questionnaire，SAQ)等，但是基本上都是側重于生命質量方面的。此外，還有一些不是針對特殊疾病的PRO量表，如Basel Extent of Rationing of Nursing Care(BERNCA)Instrument，這份量表重在由患者來評價護理情況，該問卷的克朗巴赫α系數為0.93［22］。隨著研制的臨床結局相關量表的迅速增多，國際上已經成立了PRO和QOI量表數據庫(PROQOL ID)，目的是通過網絡為那些從事健康評估的研究者提供較廣泛和深入的關于PRO和QOL量表的信息，促進臨床研究中PRO量表的合理使用。這個數據庫目前有470多個以結構化形式設置的PRO量表，并定期與量表作者密切協作校正量表內容，每年有50多個新的量表補充到數據庫中［23］。

3.2 國內量表開發 在國內，有關量表的開發研究也比較多。張天嵩等［24］開發了基于不明原因慢性咳嗽PRO中醫證候量表并對其進行了考評:該量表有6個維度、28個條目，總克朗巴赫α系數為0.84。李建生等［25］開發了肺炎患者PRO量表，初步考核量表克朗巴赫α系數為0.75，健康滿意度0.87，療效滿意度 0.77，疾病癥狀 0.77。唐旭東等［26］研制了慢性胃腸疾病PRO量表，該量表有6個維度、35個條目，總克朗巴赫α系數為0.89。張艷宏等［27］研制了中風痙攣性癱瘓PRO評價量表，量表的分半信度為0.94，克朗巴赫 α系數為 0.90。陳新林等［28］研制的重癥肌無力PRO量表，總量表以及各領域的分半信度系數大于0.70，各領域克朗巴赫α系數大于0.80。劉宏瀟等［29］建立了基于類風濕關節炎(RA)的PRO測量量表，該量表內部一致性信度克朗巴赫α系數為0.88，分半信度系數為0.79;效度分析中，利用主成分的方法進行因子分析，得出軀體功能和社會健康、心理狀態、軀體功能及軀體感覺4個領域。王楊［30］在中風痙攣性偏癱PRO量表研究中，由量表前后兩次填寫的數據得到的克朗巴赫α系數為0.73和0.78。癥狀、心理、社會功能3個領域前后兩次的克朗巴赫α系數分別為0.71、0.85、0.87 和 0.84、0.87、0.89，兩次填寫的分半信度分別為 0.82 和0.88。

4 問題與展望

PRO起步較晚，其相應研究還不是很成熟完善，具體可以總結為以下幾點。①側重QOL研究:QOL往往側重于一些宏觀領域(如生理、心理)的測量，而對患者診治方面的關注不夠多，比如說對于醫療護理、療效等的滿意度、知曉度等。在今后的研究中，PRO不應該只局限于一個總體結果，而應該兼顧總體與局部，開發的量表應既能反映患者的總體評價，又可以分析患者在某個方面的感覺。②相關研究都是各自為政:從查閱的文獻來看，目前有關PRO量表開發的研究都是非系統的，零散的，沒有一個統一的量表研制方法，一個研究者只是用其自己的方法開發研制一個量表，量表的實用性與適用性都較小，一般開發出來后很少被外界推廣使用。③對每一種疾病都開發獨立的測定量表:這樣不僅浪費了大量的研究工作，而且開發出來的量表沒有系統性和連貫性，也無法反映各種患者之間共同的QOL及癥狀與副作用變化情況。此外，由于疾病數以萬計，每種疾病都單獨開發一個量表勢必出現大量零散的量表，造成研究和應用上的極度不便，既不現實，也無必要。④主觀與客觀相獨立:臨床療效評價應包括4個方面的內容［3］，臨床醫務人員報告資料、生理報告資料、照顧者報告資料和PRO資料，目前的研究一般只是將PRO的結果進行分析利用，并未將其與臨床資料相結合。量表得分與臨床客觀指標之間關系的研究，尤其是結合臨床指標對量表得分的臨床意義的探尋與解釋非常重要，是未來的一個研究熱點。⑤研究集中于中醫治療:目前國內在這一方面的研究多數集中于中醫方面，尤其是中國中醫科學院劉保延領導的團隊和廣州中醫藥大學劉鳳斌領導的團隊做了大量的工作，而西醫方面的有關研究相對還是很少。中西醫面對的共同對象是患者和疾病，但中西醫對同一患者或疾病的看法不同，其診斷、治療等均不相同，因此二者缺乏可比性。但是PRO強調的是患者自己的主觀判斷?；颊卟⒉魂P心治療方法是中醫還是西醫，他只關心他的問題(如疼痛)是否還存在。由此可見，通過PRO這一患者的主觀判斷，中西醫可以以此為比較和結合的共同點。基于以上問題，PRO量表的研究有很現實的意義，同時也有相當的空間。⑥量表研究方法基于經典測量理論:目前在PRO量表的開發上，研究者基本上是在經典測量理論(classical test theory，CTT)的指導下進行的，而極少或未充分應用現代測量理論(modern test theory，MTT)，但CTT存在測驗結果拓廣的有效性、統計量的樣本依賴性、誤差含糊和信度估計的不精確性、能力與難度量尺的不一致性等問題，鑒于此，一些現代測量理論如概化理論(generalizability theory，GT)、項目反應理論(item response theory，IRT)應運而生，這些理論在量表開發領域能夠很好地彌補CTT的不足，但現在其應用仍十分有限。

在以后PRO相關研究中，應該有針對性地解決和避免以上問題，這樣才會使得PRO的研究更完善，更有意義。

［1］靳艷軍，趙根明.生命質量測定量表在我國的應用［J］.中國醫學寄生蟲病雜志，2006，33(6):333

［2］萬崇華.生命質量測定與評價方法［M］.昆明:云南大學出版社，1999.

［3］ Margaret L，Rothman，Joseph C，et al.Patient-reported outcomes:conceptual issues［J］.Value Health，2007，10:66

［4］ Acquardro C，Berzon C，Dubois D，et al.Incorporating the patient’s perspective in to drug development and communication:an ad hoc task force report of the patient-reported outcomes(PRO)harmonization group meeting at the food and drug administration，Fuebruary 16，2001［J］.Value Health，2001，6(5):522

［5］劉鳳斌，趙利.建立中醫療效測評量表體系研究的設想［J］.中國臨床康復，2004，8(1):164

［6］ McKenna SP，Doward LC.Defining patient-reported outcomes［J］.Value Health，2004，7(Suppl 1):S4

［7］ FDA.Guidance for Industry-Patient-Reported Outcome Measures:Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims，draft guidance［S］.2006:2

［8］ Boers M，Brooks P，Strand CV，et al.The OMERACT filter for outcome measures in rheumatology［J］.J Rheumatol，1998，25(2):198

［9］ Strand V，Gladman D，Isenber D，et al.Endpoints:consensus recommendations from OMERACT Ⅳ［J］.Lupus，2000，9(5):322

［10］Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of rheumatoid arthritis［J］.Br J Rheumatol，1998，37(2):211

［11］梁兆暉，朱曉平，符文彬.基于病人報告結局測量的針刺治療頸椎病療效評價及相關性分析［J］.中華中醫藥雜志，2010，25(8):1229

［12］Hunt SM，McKenna SP，McEwen J，et al.The Nottingham Health Profile:subjective health status and medical consultations［J］.Soc Sci Med，1981，15(3 Pt 1):221

［13］Bergner M，Bobbitt RA，Pollard WE，et al.The sickness impact profile:validation of a health status measure［J］.Med Care，1976，14(1):57

［14］Kaplan RM，Bush JW，Berry CC.Health status types of validity and the index of well-being［J］.Health Serv Res，1976，11(4):478

［15］Yacavone RF，Locke GR 3rd，Provenzale DT，et al.Quality of life measurement in gastroenterology:what is available?［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(2):285

［16］Shaw M，Dent J，Beebe T，et al.The Reflux Disease Questionnaire:measure for Assessment of treatment response in clinical trials［J］.Health Qual Life Outcomes，2008，6:31

［17］Eypasch E，Williams JI，Wood-Dauphinee S，et al.Gastrointestinal Quality of Life Index:development，validation and application of a new instrument［J］.Br J Surg，1995，82(2):216

［18］Locke GR，Talley NJ，Weaver AL，et al.A new questionnaire for gastroesophageal reflux disease［J］.Mayo Clin Proc，1994，69(6):539

［19］Eloubeidi MA，Provenzale D.Health related quality of life and severity of symptoms in patients with Barrett’s esophagus and gastrointestinal reflux disease patients without Barrett’s esophagus［J］.Am JGastroenterol，2000，95(8):1881

［20］Glise H，Wiklund I.Health-related quality of life and gastrointestinal disease［J］.J Gastroenterol Hepatol，2002，17(Suppl):S72

［21］Young TL，Kirchdoerfer LJ，Osterhaus JT.A development and validation process for a disease specific quality of life instrument［J］.Drug Information J，1996，30(2):185

［22］Schubert M，Glass TR，Clarke SP，et al.Validation of the Basel Extent of Rationing of Nursing Care instrument［J］.Nurs Res，2007，56(6):416

［23］Emery MP，Perrier LL，Acquadro C.Patient-reported outcome and quality of life instruments database(PROQOL ID):frequently asked questions［J］.Health Quality Life Outcomes，2005，3:12

［24］張天嵩，唐斌擎，張素，等.基于不明原因慢性咳嗽患者報告臨床結局中醫證候量表的編制與考評［J］.遼寧中醫藥大學學報，2010，12(8):113

［25］李建生，余學慶，李素云，等.基于療效評價的肺炎患者報告結局量表的初步研制［C］//中華中醫藥學會內科分會.中醫內科臨床科學研究專題研討會論文匯編.杭州:［出版者不詳］，2009:85

［26］唐旭東，王萍，劉保延，等.基于慢性胃腸疾病患者報告臨床結局測量量表的編制及信度、效度分析［J］.中醫雜志，2009，50(1):27

［27］張艷宏，劉保延，何麗云，等.基于中風痙攣性癱瘓患者報告的臨床結局評價量表的信度、效度分析［J］.中醫雜志，2008，49(8):698

［28］陳新林，劉鳳斌，郭麗，等.重癥肌無力患者報告結局指標量表的研制——計量心理學測評［J］.中西醫結合學報，2010，8(2):121

［29］劉宏瀟，姜泉，劉保延，等.基于類風濕關節炎患者報告的臨床結局測量量表的初步構建［J］.中醫雜志，2009，50(6):503

［30］王楊.“中風痙攣性偏癱PRO量表”修訂及信度、效度、反應度檢驗［D］.北京:中國中醫科學院，2009.