Aldol縮合反應的立體化學
——Zimmerman-Traxler過渡態

何廣武 張振琴 劉蒔 姜慧君

(南京醫科大學藥學院 江蘇南京 210029)

Aldol縮合反應(即羥醛縮合反應)是一類重要的有機化學反應，由于該反應生成的產物大多是有機合成的重要中間體，因此，一直是有機合成化學的研究熱點。Aldol反應除形成新的碳-碳鍵外，產物中還常常會出現新的手性中心。例如，乙醛在稀堿溶液中發生羥醛縮合反應后，形成一個新的碳-碳鍵，生成β-羥基丁醛，同時在產物的β-位產生一個手性中心(圖1)。

圖1 乙醛在稀堿溶液中進行的Aldol縮合反應

在國內現行的有機化學教材中，對Aldol縮合反應中的烯醇鹽和羰基的親核加成反應機理及該反應在有機合成中的應用描述較多，而對Aldol縮合反應中的立體選擇性幾乎未加以討論。事實上，當醛的碳原子數≥3時，形成的烯醇鹽有Z和E兩種不同構型，當它們再與羰基加成后，生成的產物中含有兩個手性中心，理論上有4種產物(圖2)。

圖2 3個碳以上的醛在堿作用下進行的Aldol縮合反應

本文將對上述Aldol縮合反應的立體選擇性以及如何控制縮合反應的條件以減少次要產物的生成進行探討。

1 Zimmerman-Traxler過渡態模型

1957年，美國西北大學的Zimmerman和Traxler為了解釋由格式試劑介導的Ivannov及Reformmatsky反應中優勢產物的立體化學問題，首先提出了著名的椅式構象的六元環過渡態模型，即后人常稱的Zimmerman-Traxler模型[1]。該模型首次從立體化學的角度對Aldol縮合反應進行了剖析，指出烯醇鹽構型與產物立體化學之間的對應關系，較好地解釋了產物的立體化學特征。隨后Dubois[2]、Heathcock[3]、Evans[4]等先后對Aldol縮合反應的立體化學進行了更加深入細致的研究，進一步完善了Aldol縮合反應的立體化學控制技術，實現了高度非對映選擇性地合成Aldol縮合產物。

Zimmerman-Traxler 模型如圖3所示(能量相等的對映體的過渡態未在圖中顯示)。當烯醇鹽與羰基進行親核加成時，羰基從垂直角度接近烯醇鹽，與烯醇氧鍵合的金屬M(M為堿帶入的金屬離子)與羰基氧配位，于是兩化合物形成了椅式六元環結構的過渡態。若將過渡態中的羰基碳標記為1，烯醇鹽的兩個碳標記為2和3，則烯醇鹽的氧在4位，M在5位，羰基氧在6位；圖3中2、3之間原為烯醇鹽碳-碳雙鍵，1、6之間原為碳-氧雙鍵。在此過渡態中，有空阻作用的取代基應盡可能采取平伏鍵狀態，這樣有利于碳-碳鍵的生成。

在堿作用下形成的烯醇鹽有Z、E兩種不同構型，Z型烯醇鹽上的R1和R2同時處于六元環過渡態中的豎鍵，而E型烯醇鹽上的R1和R2則是一個位于豎鍵，一個位于平伏鍵；對羰基而言，其R可以在豎鍵上或在平伏鍵上。在形成的4種環狀過渡態中(圖3(1)～(4))，過渡態(2)和(4)由于R1和R之間存在著較強的1,3-豎鍵相互作用，能量較高，不穩定；相比較而言，過渡態(1)和(3)能量較低，容易形成，從而導致相應的立體構型的產物占優勢。即E型烯醇鹽傾向于生成反式產物，而Z型烯醇鹽傾向于生成順式產物，也就是說烯醇鹽的幾何構型決定了Aldol縮合產物的立體選擇性。

圖3 Aldol縮合的Zimmerman-Traxler過渡態模型M為堿帶入的金屬離子

后來的許多研究表明，Zimmerman-Traxler模型非常成功，根據模型做出的實驗設計很好地得到了預期的立體化學結果，成為Aldol縮合反應歷史上的第一個理論突破，與后來發現的Mukaiyama羥醛縮合反應和Evans羥醛縮合反應成為控制羥醛縮合反應立體選擇性的3大方向之一，在不對稱合成中廣泛應用。

2 金屬離子的影響

在Zimmerman-Traxler 模型中，烯醇鹽中的金屬陽離子M顯著影響著反應的特異性，常見的M可以是Li、K、Mg、Zn、Al、Ti、B、Sn等。反應產物的立體選擇性與金屬的性質、體積大小密切相關，一般來說，鋰和硼，特別是硼，能更好地遵循Zimmerman-Traxler模型。這主要是由于它們的鍵長明顯短于其他金屬，如B—C鍵長為1.4～1.5?，B—O 鍵長為1.5～1.6?，而一般金屬—碳鍵長為1.9～2.2?，金屬—氧鍵長為2.0～2.2?。較短的M—O鍵長使形成的椅式六元環狀過渡態結構更加緊密，在圖3的過渡態(2)和(4)中，1,3-豎鍵上的相互空間排斥作用加劇，內能升高，不易生成；而過渡態(1)和(3)相對比較穩定，使Z或E型烯醇鹽生成的順式或反式產物的選擇性增大。表1的實驗事實也表明，當選用硼化物代替不同結構Z型烯醇鹽中的其他金屬離子時，Aldol縮合反應有更高的立體選擇性，順式產物的比例明顯高于鋰[4]。另外，與金屬配位的配體L的體積大小及反應條件與產物的立體選擇性也密切相關。

表1 Z型烯醇鹽中的金屬離子對反應特異性的影響

3 影響烯醇鹽Z/E構型的因素

在Aldol縮合反應中，除金屬離子的影響外，烯醇鹽的順反異構對羥醛產物的立體化學也有直接的影響，對烯醇鹽的結構進行控制，可以獲得特定構型的烯醇鹽以增加反應的立體選擇性。例如，對于酮形成的烯醇鋰鹽來說，影響其幾何構型的因素主要是R1基團的大小，由于空間位阻等作用，大基團有利于形成Z構型的烯醇鹽。在表2中，當R1為叔丁基時，過渡態(a)中的R1基團與甲基之間有較強的空間排斥作用；相比較而言，過渡態(b)中的甲基和LDA中的異丙基之間的空間排斥作用較(a)小，因而主要為Z型烯醇鹽(約99%)，由此主要生成相應的順式縮合產物。當R1為較小的基團時，過渡態(a)和(b)能量相差不大，得到的烯醇鹽為Z、E型混合物，且R1基團越小，所得的E型烯醇鹽比例越大[5-6]。當使用較弱的堿如芳香氨基鋰(LiNHAr)時，Z型烯醇鹽比例較大；而使用空間位阻大的堿(LiTMSNtBu)時，E型烯醇鹽比例較大[7]。

表2 羰基所連基團大小及堿對烯醇鹽Z/E構型的影響

對于環己酮，其烯醇鹽由于成環的因素只可能為E構型，所以當其與苯甲醛發生Aldol縮合時，得到的主產物為反式產物[7](圖4)。

圖4 環己酮烯醇鹽與苯甲醛進行的Aldol縮合

綜上所述，在Aldol縮合中以Zimmerman-Traxler過渡態進行的反應，其立體化學特點為：E型烯醇鹽傾向于生成反式產物，而Z型烯醇鹽傾向于生成順式產物。影響Zimmerman-Traxler過渡態模型的主要因素有：①金屬烯醇鹽的Z/E構型；②烯醇鹽與羰基親核加成中過渡態的空間結構。通過調控烯醇鹽的幾何構型、金屬離子的種類、羰基所連烴基、溶劑及反應條件等，可以提高羥醛縮合反應的立體選擇性，拓展Aldol縮合在手性合成中的應用。

[1] Zimmerman H E,Traxler M D.JAmChemSoc,1957,79:1920

[2] Dubois J E,Fellmann P.TetrahedronLett,1975,14:1225

[3] Heathcock C H,Buse C T,Kleschick W A,etal.JOrgChem,1980,45:1066

[4] Evans D A,Nelson J V,Vogel E,etal.JAmChemSoc,1981,103:3099

[5] Narula A S.TetrahedronLett,1981,22:4119

[6] Kleschick W A,Buse C T,Heathcock C H.JAmChemSoc,1977,99:247

[7] Carey F A,Sundberg R J.Advanced Organic Chemistry.Part A:Structure and Mechanisms.5th ed.New York:Springer,2007